"베벌단 항쟁"

정맥 주사만 사용

경고

위장 천공/상처 치유 합병증

아바스틴은 위장 천공과 상처가 갈라지고 때로는 치명적일 수도 있다. 위장천공은 복강농양을 동반하기도 하지만 아바스틴을 사용하는 전 과정에서 발생할 수 있습니다 (사용 기간과 무관함). 아바스틴이 IFL 정맥 화학요법과 연합했을 때 위장천공의 발생률은 2% 였다.

전형적인 복통으로 나타났으며 변비나 구토가 동반된 것으로 알려졌다. 아바스틴을 적용하는 동안 환자가 복통이 생기면 위장천공 진단을 고려해야 한다.

환자가 아바스틴을 적용하는 동안 위장천공이나 상처가 갈라져 의료개입이 필요한 경우 아바스틴을 영구적으로 비활성화해야 한다. 아바스틴 치료가 상처 치유/상처 균열에 미치는 영향을 피하기 위해, 아바스틴 치료 후 선별수술까지 얼마나 걸릴지는 아직 정해지지 않았다. (경고 참조: "위장 천공/상처 파열 증후군" 및 "복용량 및 사용법: 복용량 조정")

출혈 문제

심한 출혈은 때로는 치명적이다. 아바스틴은 화학요법과 결합해 비소세포 폐암 환자에게 출혈이 발생했다. 아바스틴 연합 화학요법으로 비소세포 폐암을 치료하는 작은 연구에서 비늘 세포암의 심각하거나 치명적인 출혈의 발생률은 365,438 0%, 선암은 4% 에 불과했지만 단용 화학요법은 모두 발생하지 않은 것으로 나타났다. 최근 출혈 환자는 아바스틴 치료를 받아서는 안 된다. (경고: "출혈" 및 "복용량 및 사용법: 복용량 조정" 을 참조하십시오.

요약

베바 시단 저항성은 재조합 인간화 된 단일 클론 항체 다. IgG 1 항체 (IGG1LOC) 가 인혈관 내피성장인자 (VEGF) 와 결합해 생물학적 활성화를 차단하는 것으로 밝혀졌다. 아바스틴은 인간 항체 구조 구역과 VEGF 를 결합할 수 있는 쥐 단일 복제 항체 보완 결정 구역을 포함하고 있다.

아바스틴은 중국 햄스터 난소 표현 시스템에서 생산되며, 그 순환 배양기에는 겐다마이신이 함유되어 있다. 분자량은 약 149000 달튼입니다. 아바스틴은 무색투명, 연유백색 또는 회갈색 무균액체로, PH 값은 6.2 로 정맥 수액용입니다. 아바스틴은 100mg 와 400mg 가 있는데, 해당 부피는 4ml 16ml(25mg/ml) 로 일회용 작은 병에 포장되어 방부제가 함유되어 있지 않다. 100mg 제품은 240mga- 의 ga- 해조해조당 이수물, 23.2 mg 인산나트륨 (1 알칼리, 1 수화물), 4.8 mg 인산나트륨 (이알칼리, 무수),/KLOC 로 구성되어 있다. 400mg 의 제품 구성은 α-해조당 이수화 수화물 960 mg, 인산나트륨 (1 알칼리 1 수화물) 92.8 mg, 인산나트륨 (이알칼리 무수) 19.2 mg, 토온 20 6.4mg, 주사수 (미국 특허

임상 약리학

작용기

아바스틴은 VEGF 와 결합하여 내피세포 표면의 수용체 (Flt- 1 KDR) 와의 결합을 막을 수 있다. 체외 혈관 생성 모델에서 VEGF 와 해당 수용체의 결합은 내피세포 증식과 신생혈관 형성을 초래할 수 있다. 아바스틴은 혈관 생성을 줄이고 결장암 누드 쥐의 전이를 억제하는 진전을 억제할 수 있다.

약역학

아바스틴의 약동학 곡선은 혈청의 총 농도 (즉, 아바스틴과 VEGF 배합체를 구분하지 않는 아바스틴) 만 검출했다. 한 사람의 약대역학 분석 기준: 49 1 환자 수용 1~20mg/Kg 아바스틴, 주 1 회, 격주 1 아바스틴의 반감기는 약 20 일 (범위 165438) 이 안정에 도달하는 시간은 100 일로 추정된다. 아바스틴이 10 mg/kg 의 복용량과 2 주 1 2 회마다 치료할 때 혈청 적립율은 2.8 이다. 아바스틴의 혈청 제거율은 환자의 체중, 성별, 종양 부하에 따라 다르다.

체중 보정을 통과한 후 남성의 제거율 (0.262 L/ 일 대 0.207 L/ 일) 은 여성보다 높고 제거량 (3.25 L 대 2.66 L) 은 여성보다 크다. 종양 부하가 큰 (종양체 표면적 중앙값보다 크거나 같은) 환자는 종양 부하가 적은 (종양체 표면적 중앙값보다 작은) 환자보다 제거율 (0.249 리터/일 대 0. 199 리터/일) 이 더 높다. 8 13 명의 환자와 관련된 임상 무작위 실험 연구에서 아바스틴을 사용할 때 여성 및 저종양 부하 환자에 비해 남성 또는 고종양 부하 환자의 효능이 낮다는 증거는 없다. 아바스틴의 임상 효능과 노출량 사이의 관계는 여전히 결론이 나지 않는다.

특수인파

인구통계학 분석 자료에 따르면 환자의 나이나 성별 때문에 복용량 조정이 필요하지 않습니다.

신장 기능이 손상된 환자: 현재, 아직 아바스틴이 신장 기능이 손상된 환자의 약대역학 연구는 없다.

간 기능 부전 환자: 현재 간 기능 부전 환자인 아바스틴의 약대역학 연구는 아직 없다.

임상 연구

아바스틴이 5-Fu 기반 화학요법 방안으로 전이성 결장암 치료의 효능과 안전성을 평가하는 무작위 임상 연구가 두 가지 있다. 아바스틴 연합 IFL 방안 정맥 주사. 연구 1 은 전이성 대장 암으로서의 아바스틴의 일선 치료 방안을 평가하는 이중 맹검 무작위 임상 연구입니다. 환자를 무작위로 세 그룹으로 나누다: 1 그룹 IFL+ 플라시보 (이리테콘 125 mg/m2, 5- 플루오린 소변 500 mg/m2, 사수소 엽산 칼슘 20 mg/m2 두 번째 그룹은 IFL 정적 추진 아바스틴 (5 mg/kg 12 주) 입니다. 세 번째 그룹은 5-FU/LV+ 아바스틴 (5 mg/kg 12 주) 입니다.

IFL 정적 푸시+아바스틴 방안의 독성이 수용 가능한 것으로 평가될 때 세 번째 그룹의 진입을 중단하기로 미리 결정했다. 8 13 명의 환자가 1 그룹 및 두 번째 그룹에 무작위로 할당됩니다. 연령의 중앙값은 60 세, 40% 는 여성, 79% 는 백인이다. 57% 환자 ECOG 점수는 0, 2 1% 환자는 원발성 직장암, 28% 환자는 보조화학요법, 56% 환자의 주요 병변 부위는 복부에 위치해 있다. 연구팀은 환자의 특징이 거의 비슷하다.

그림 1: 연구 1 의 생존 곡선.

두 주요 실험팀은 나이, 성별, 인종, ECOG 점수, 원발성 종양 부위, 보조치료 여부, 전이 부위, 종양 부하 크기에 따라 아바스틴 치료의 임상 이익률을 평가했다.

세 번째 그룹 1 10 환자, 중간 생존 기간 18.3 개월, 중간 진행 수명 8.8 개월, 총 유효 39%, 중간 완화 시간 8.5 개월.

아바스틴 연합 5-FU/LV 연구 2 연구 1 은 아바스틴 연합 5-FU/LV 를 전이성 결장암에 대한 일선 치료 방안으로 평가하는 무작위 임상 연구입니다. 환자는 무작위로 세 그룹으로 나뉜다. 1 그룹은 단순 5-FU/LV 시나리오 (500 mg/m2 의 5- 플루오 우라실 및 500 mg/m2 의 사수소 엽산 칼슘 1, 주간 1; 두 번째 그룹, 5-FU/LV 화학 요법+아바스틴 5 mg/kg 12 주; ) 세 번째 그룹은 5-FU/LV 화학 요법+아바스틴 10mg/kg 12 주; 환자는 병세가 악화될 때까지 계속 치료를 받았다. 주요 종점은 효율성과 무진도 생존율이다.

5-Fu/LV+ 아바스틴 5 mg/kg 를 받는 팀의 무진도 생존 기간은 아바스틴을 받지 않은 그룹보다 훨씬 낫다. 그러나, 총 생존 기간과 총 효율성 방면에서 두 그룹 사이에는 큰 차이가 없다. 그러나 5-Fu/LV+ 아바스틴 10 mg/kg 를 받아들이는 그룹과 아바스틴을 받지 않는 그룹의 효능은 크게 다르지 않다.

아바스틴 단일 요법

현재 아바스틴이 대장암을 치료하는 효능은 없다. 그러나 5- fluorouracil+ilitikang 화학 요법을 기반으로 전이성 대장 암 환자는 Avastin 만 제공 받고있는 무작위 연구가 진행 중이지만이 연구는 일시 중지되었습니다. Avastin 의 효능 및 생존 시간은 5- fluorouracil+테트라 하이드로 엽산 칼슘+Oxaliplatin 을 기반으로 한 FOLFOX 프로그램보다 좋지 않기 때문입니다.

힌트 및 용도

아바스틴이 5- 플루오뇨를 바탕으로 한 화학요법을 전이성 결장암에 대한 일선 치료로 사용할 수 있다는 것을 시사한다.

금기

현재 아바스틴은 금기증이 없다.

약물 상호 작용

현재 아바스틴과 항암제의 상호 작용에 대한 공식 연구는 없다. 연구 1 에서 환자는 이리테콘 /5-FU/CF (IFL) 연합 또는 비연합 아바스틴 치료를 받았다.

단순히 정압을 통해 IFL 을 추진하고 아바스틴을 공동으로 사용할 때 이리테콘의 농도는 같다. 하지만 IFL 연합 아바스틴 환자 중 이리테콘의 활성 대사물인 SN38 의 농도가 IFL 을 단독으로 사용하는 환자보다 33% 높았다. 1 연구에서 IFL 연합 아바스틴 환자에게 3~4 급 설사 및 중성세포 감소율이 높지만, 환자의 다양성과 샘플의 한계로 인해 아바스틴 연합 이립테콘이 SN38 수준 상승에 미치는 영향은 분명하지 않다.

발암성, 돌연변이성, 출산능력에 대한 피해는 현재 아바스틴이 사람과 동물에게 발암성에 대한 자료가 없다. 아바스틴은 생식력을 손상시킬 수 있다. 암원숭이가 10 또는 50mg/kg 아바스틴 13 또는 26 주 연속 복용한 후 난소와 자궁 무게, 자궁 내막 증식, 월경주기 감소, 난포 발육 지연, 황체 손실 사이에 복용량 상관관계가 있는 것으로 나타났다.

약을 끊고 회복 시간을 4~ 12 주 주세요. 고용량 그룹을 검사하다. 계획회복조 중 암원숭이 두 마리에 대한 검사 결과 손상이 가역적인 것으로 나타났다. 회복기 12 주 후 난포 발육 차단이 사라지지만 난소 무게는 여전히 중도 경감되고 자궁 내막 증식은 사라지지만 자궁 중량 감소는 여전히 두드러진다. 원숭이 두 마리 중 1 은 여전히 황체가 없어 월경주기 수가 줄어든다 (67%).

임신의 영향

Mg/kg 단위로 아바스틴이 권장 복용량의 2 배로 토끼에게 복용할 때 기형을 일으킬 수 있다. 관찰된 영향으로는 모체와 태아의 체중 감량, 태아의 유산 증가, 태아의 몸과 뼈의 변화율 증가 등이 있다. 각 복용량 그룹이 태아에 미치는 영향을 관찰하다.

혈관의 형성은 태아의 발육에 매우 중요하다. 아바스틴 치료로 인한 혈관 생성 억제는 임신 부작용의 원인일 수 있다. 그러나, 아바스틴이 임산부에게 미치는 영향에 대해서는 아직 충분하고 잘 대비되는 임상 연구가 없다. 아바스틴이 태아에 대한 잠재적 위험을 충분히 따져봐야 임산부와 적절한 피임 조치를 취하지 않은 여성에게 아바스틴 치료를 할 수 있다. 치료를 시작하기 전에 모든 환자에게 아바스틴이 태아 발육의 잠재적 위험을 알려야 한다.

만약 환자가 아바스틴 치료 중에 임신을 한다면, 아바스틴이 태아에 미치는 위험과 유산의 잠재적 위험을 그녀에게 알려야 한다. 환자가 약을 끊더라도 철수 후 잔류 물 (아바스틴 반감기는 약 20 일) 과 태아 발육에 미치는 영향을 알려야 한다.

수유모

아바스틴이 인유에 분비될 수 있는지는 아직 분명하지 않다. 인IGG1은 인유에 분비될 수 있기 때문에 태아 섭취와 흡수로 인한 피해는 아직 알려지지 않았다. 따라서 아바스틴 치료 후 남은 시간은 약 20 일 (1 1~50 일 등) 이며, 이 기간 동안 모유 수유를 중단해야 한다.

(참조 임상 약리학: 약대역학)

어린이 사용

현재 아동이 아바스틴을 사용하는 안전성과 유효성에 대한 연구는 없다. 하지만 젊은 원숭이들 중 권장량 (mg/kg) 이하의 복용량으로 아바스틴을 4 주 동안 사용한 뒤 발육 이상이 관찰됐다. 발육 불량의 발생률과 심각성은 복용량과 관련이 있지만 치료를 중단한 후 적어도 일부는 회복할 수 있다.

노인들이 사용하다

1 연구에서 3~4 급 부작용이 발생한 사람 수 (미국 국립암연구소의 독성 기준에 따라) 는 모든 응답자 (396 IFL+ 위약, 392 IFL+ 아바스틴,1095) 를 포함했다. 하지만 1~2 급 부작용이 있는 사람은 하위그룹 중 309 명의 응답자만 포함됐다.

그래서 우리는 아직 65 세 이상 부작용 등급이 1~4 인 환자 샘플을 충분히 수집하여 노인 환자의 전반적인 부작용이 젊은 환자와 다르다는 것을 증명하지 못했다. IFL ++ 아바스틴 치료를 받은 392 명 중 126 명은 65 세 이상이다. 이들 환자의 부작용 발생률이 65 세 미만의 키 큰 환자다. 총 생존 기간의 경우, 노인팀과 젊은 팀의 아바스틴 효능은 같다.

유전자택이 후원한 임상 연구는 742 명의 환자의 모든 부작용을 기록했다. 이 중 65 세 이상 2 12 명 (29%), 75 세 이상 43 명 (6%) 이 포함됐다. 노인군의 어느 정도 부작용 발생률은 젊은 그룹보다 높다. 앞서 언급했듯이 소화불량, 소화도 출혈, 부종, 코출혈, 기침이 심해지고 변성이 있다.

부작용

아바스틴과 관련된 가장 심각한 부작용은 다음과 같습니다.

위장 천공/상처 균열 증후군 (경고 참조)

도련 (경고 참조)

고혈압 위기 (경고 참조)

신 증후군 (경고 참조)

울혈성 심부전 (경고 참조)

KLOC-0/032 명의 유전자택이 후원하는 임상연구에 참여하고 아바스틴 치료를 받은 환자 중 가장 흔한 부작용은 빈혈, 통증, 고혈압, 설사, 백혈구 감소이다.

유전타이크가 후원하는 임상연구에 참여하고 아바스틴 치료를 받는 환자 742 명 중 가장 흔한 부작용은 빈혈, 통증, 복통, 두통, 고혈압, 설사, 메스꺼움, 구토, 거식, 구내염, 변비, 상호흡기 감염, 코출혈, 호흡곤란, 박탈성 피부염, 단백뇨였다

임상실험에서 여러 가지 상황이 있기 때문에 실험에서 관찰된 한 약물의 부작용 발생률은 다른 약물의 발생률과 직접 비교할 수 없다. 임상 실험에서 얻은 부작용 정보도 마찬가지다. 그러나, 그것은 약물 관련 부작용과 발생률을 결정하는 기초로 사용될 수 있다.

총 1032 명 (전이성 대장 암 환자 568 명, 기타 종양 환자 473 명) 이 유전자택이 지원하는 임상연구에 참여해 아바스틴 치료를 받았고, 157 명은 단일약물 치료를 받았고, 875 명은 화학요법을 받았다. 290 명의 환자를 제외한 742 명의 환자의 모든 부작용을 수집하고, 모든 (NCI-CTC)3 급과 4 급 부작용을 수집하고, 1 및 2 급 부작용 (고혈압, 단백뇨, 혈전 사건 등) 을 선별적으로 수집한다.

유전자택이 후원하는 임상실험 연구에서 수집한 부작용은 앞으로 구체적인 부작용을 더 감정하는 데 사용될 것이다. (경고 참조: 출혈, 고혈압, 단백뇨, 충혈성 심부전 및 주의사항: 노인 응용. 부작용에 대한 비교 데이터는 현재 연구 1 으로 제한되고 있으며, 이는 전이성 대장 암 치료 환자 897 명을 대상으로 한 무작위 연구이다.

모든 3 급 및 4 급 부작용과 일부 선별된/KLOC-0 급 및 2 급 부작용 (고혈압, 단백뇨, 혈전 사건) 을 보고했다. 1 연구에서 중간 연령이 60 세, 남성의 60%, 결장에서 78%, 보조 또는 신보조 화학요법을 받은 적이 29% 였다. 연구 1, 두 번째 그룹 아바스틴의 중간 노출 시간은 8 개월, 세 번째 그룹은 7 개월입니다. 309 명의 하위 그룹에서는 1 및 2 급 부작용 (NCI-CTC) 을 포함한 모든 부작용이 보고되었다. 이 309 명의 안전아조의 입조 기준은 전체 연구의 입조 기준과 동일하며, 세 연구팀의 균형이 잘 잡혀 있다. IFL 그룹+아바스틴 그룹 (NCI-CTC 3 급과 4 급) 부작용의 발생률 (2%) 이 IFL 그룹+플라시보 그룹보다 높다. 표 4 참조:

피부 점막 출혈

연구 1 에서 아바스틴 치료를 받은 환자 중 심각하거나 심각하지 않은 출혈의 발생률이 높다 (경고: 출혈 참조). 1~4 출혈 환자 309 명 중 코출혈이 더 흔하고 IFL+ 아바스틴 그룹 발생률은 35% 인 반면 IFL+ 플라시보 그룹 발생률은 10% 에 불과했다. 이런 부작용은 보통 경미한 (NCI-CTC 1 등급) 으로 치료 없이 회복할 수 있다. IFL+ 아바스틴 그룹의 일부 경증에서 중도 부작용의 발생률은 소화도 출혈 (24% 대 5 18.6%), 가벼운 잇몸출혈 (2% 대 0), 질출혈 (4% 대 2) 을 포함한 IFL+ 플라시보 그룹보다 높다.

혈전 색전증

이 연구에서 IFL+ 아바스틴 그룹의 1, 18% 의 환자와 IFL+ 플라시보 그룹의 15% 의 환자가 3-4 급 혈전 색전증 사건을 일으켰다. 다음 3-4 등급에서 IFL+ 아바스틴 그룹의 혈전 색전증 발생률은 IFL+ 플라시보 그룹보다 높았고, 뇌혈관 사건 (환자 4 대 0 명), 심근경색 (6 대 3), 심정맥혈전 형성 (34 쌍 19) 및 반면 IFL+ 플라시보 그룹의 폐색전증 발생률은 IFL+ 아바스틴 그룹 (16 대 20) 보다 높다.

IFL+ 아바스틴 치료를 받은 1, 392 명의 환자, IFL+ 위약 치료를 받은 53 명 (14%) 과 396 명의 환자 중 30 명 (8%) 이 그룹당 환자 2 명 (***4 명) 이 출혈을 일으켜 확인됐다. 아바스틴과 전량 와파린 치료를 받은 두 환자 중 이들 사건은 응고 기능의 국제 표준화 비율과 관련이 있다. IFL+ 아바스틴 치료를 받은 53 명 중 IFL+ 위약 치료를 받은 30 명 중 1 1 (2 1%) 과/kloc

기타 심각한 부작용

다음과 같은 심각한 부작용은 세포독약물 화학요법을 받는 종양 환자들 사이에서는 흔하지 않은 것으로 간주되지만 아바스틴의 임상연구에서는 최소한 1 사람이 발생한다.

몸: 장막염

소화기: 장폐색, 장괴사, 장간막 정맥 폐쇄, 입합 궤양 형성.

혈액 및 림프계: 전혈구 감소증

대사/영양 장애: 저 나트륨 혈증

비뇨 생식기: 요관 협착.

과다하다

아바스틴의 최대 내성량은 아직 분명하지 않다. 인체의 최대 실험용량은 (20 mg/kg IV), 16 명 중 9 명이 두통을 앓았고, 그 중 3 명은 심한 두통이었다.

복용량 및 용법: 권장 복용량은 5 mg/kg 로 14 일 약 1 회, 정맥이 병세 진행에 주입됩니다. 대수술 후 28 일 이내에 아바스틴 치료를 시작해서는 안 된다. 아바스틴 치료를 시작하기 전에 수술 절개는 완전히 치유되어야 한다.

복용량 조정

아바스틴 치료 중 복용량을 줄이는 것은 좋지 않다. 필요한 경우 아바스틴은 다음과 같이 중지하거나 잠시 연기해야 한다.

환자에게 소화관 천공이 있다면, 의료가 필요한 상처가 갈라졌다. 심한 출혈 신장증후군이나 고혈압 위기는 영구히 약을 중단해야 한다. 환자가 더 검사해야 할 중등도 단백뇨와 약물 치료가 아직 통제되지 않은 중증 고혈압이 있다면 잠시 사용을 연기하는 것이 좋습니다. 중등도 ~ 중증의 단백뇨 환자가 아바스틴 사용을 계속하거나 일시적으로 연기할 위험은 아직 명확하지 않다. 선택 수술 전에 아바스틴을 몇 주 동안 잠시 중단해야 한다. (경고 참조: 위장 천공/상처 치유 및 인증 및 예방: 수술). 수술 절개가 완전히 아물 때까지 아바스틴을 다시 사용해서는 안 된다.

사용 전 준비

아바스틴은 전문 보건 요원이 무균 기술로 희석한 후 다시 주입해야 한다. 5 mg/kg 의 복용량으로 필요한 아바스틴을 추출하여 총 부피가 100 mL 인 0.9% 염화나트륨 주사액으로 희석한다.

(미국 특허). 제품에 방부제가 함유되어 있지 않기 때문에 약병의 나머지 부분은 버려야 한다. 주사용 약물로서 사용하기 전에 육안으로 미세먼지와 변색이 있는지 관찰해야 한다.

희석된 아바스틴 용액은 2-8 C 에서 8 시간 동안 저장해야 한다. Avastin 은 PVC 및 폴리올레핀 가방과 호환되지 않습니다.

아바스틴은 설탕 용액과 준비하거나 혼합해서는 안 된다.

사용

첫 화학요법 후 아바스틴을 정맥으로 90 분 이상 주입해야 한다. 만약 첫 번째 주입 내성이 양호하다면, 두 번째 주입은 60 분을 넘을 수 있다. 60 분이 잘 견디면 후속 수액을 30 분 이상으로 조절할 수 있다.

안정성 및 보존

아바스틴은 2 ~ 8 도 냉장고에 보관해야 하고, 어두운 곳에 보관해 사용할 때까지 보관해 두어야 한다.

포장: 4ml 및 16ml 규격으로 일회용 유리병 무균용액으로 병당 100 과 400 mg 베벌단 저항을 함유하고 있습니다. 단일 100 mg 패키지: 4ml 아바스틴 한 병 포함. (25 밀리그램/밀리리터). NDC 50242-060-0 1 606 단일 400 mg 포장: 16ml 1 병이 포함된 아바스틴. (25 밀리그램/밀리리터). NDC 50242-060-02 608.

참고 문헌: 1. 프리스타그, 첸 H, 오코너 SJ, 지솜 V, 맹, 크루멘 L 등. 항혈관내피성장인자 수용체의 인원화 단일 복제 항체, 실체종 및 기타 질병 치료에 쓰인다. 암 연구1997; 57:4593-9.

아바스틴은 말기 결장암의 2 선 치료제로 승인되었다 (2006 년 6 월 22 일).

바이오제약회사 유전타이크는 6 월 20 일 FDA 가 아바스틴을 말기 결장암의 2 선 치료제로 승인했다고 밝혔다.

앞서 아바스틴+화학요법은 말기 결장암의 일선 치료 방안으로 승인되었다.