현재 종양 치료에 사용되는 소분자 화합물은 주로 티로신 자극효소 억제제 (TKI) 와 다른 표적에 작용하는 소분자 화합물을 포함한다. 티로신 자극 효소 억제제는 수용체와 비수용체 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 하지만 다른 표적을 겨냥한 소분자 화합물로는 그룹단백질 탈아세틸효소 억제제, 실로모스 타깃단백질 억제제, 시들어가는 유도제가 있다.
크졸티니
EML4-ALK 는 비소세포 폐암의 잠재적 치료 표적이다. 현재 메치오닌 /HGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 크졸티니 (PF-0234 1066) 만 임상실험 연구 단계에 들어가 화이자가 개발했다. C-Met/ 간세포 성장인자 수용체 (HGFR) 와 ALK 티로신 키나아제와 발암 변이체 (예: c-Met/HGFR 돌연변이 또는 ALK 융합 단백질) 를 억제하는 선택적 ATP 경쟁 소분자 억제제입니다.
Kzotini 는 ALK 양성 비소 세포 폐암 치료의 객관적 완화율이 60% 이며, 무진도 생존 기간은 8- 10 개월로 전체 생존 기간을 크게 개선하고 연장했다. Kzotini 의 투여 전략은 다른 표적 약물과 다르다는 점에 유의해야 한다. 첫해에는 8 개월을 주는 데 4 개월이 걸리고, 이듬해에는 4 개월을 줘야 일생의 선물을 받을 수 있다. 총 수십만 달러가 들며 가격이 비교적 높기 때문에 사용하기 전에 반드시 ALK 변이여야 합니다.
내성성
어쨌든 표적 약물의 단점 중 하나는 내성이다. Kloc-0/-2 년 이내에 Kloc-0/-2 년 이내에 Kloc-0/-2 년 내에 내성이 생기는 경우가 많으며, 중추 신경계의 재발과 진행이 비교적 흔하다.
-응? ALK 2 차 약물 내성 돌연변이
내약 원칙: ALK 양성 비소세포 폐암 내약의 약 37% 를 ALK 키나아제 영역 돌연변이 (28%) 와 ALK 융합 유전자 사본 수 증가 (9%) 로 나누었다. 대처 전략: ALK 내성이 우세하며, ALK 신호 경로는 종종 보존되며, 보다 효과적인 2 세대 ALK 또는 3 세대 ALK 표적 억제제를 통해 제어할 수 있습니다. 세레티니와 엘러티니처럼 말이죠. L 1 198F 를 가진 환자는 크졸티니를 다시 사용할 수 있다.
유전자 변형을 추진하다
내약 원리: 종양은 다른 메커니즘을 통해 다른 신호 경로를 활성화하여 ALK 및 다운스트림 신호에 대한 의존도를 대체합니다. EGFR 돌연변이 또는 인산화, KRAS 돌연변이, c-KIT 증폭과 같은 것들이죠.
대응 전략: 우회로 활성화되는 유전자에 따라 연합 표적 약물 사용을 고려합니다.
종양 이질성
내약 원리: 종양 세포는 시공간에 따라 다른 구동 유전자를 가지고 있다. 샘플링 편차로 인해 단일 유전자 검사에 기반한 결과는 종양 유전자 돌연변이의 전모를 이해할 수 없다. 대응 전략: 2 세대 시퀀싱을 사용하여 시퀀싱의 깊이를 높이고 종양의 유전자 돌연변이 정보를 최대한 잘 이해할 수 있도록 여러 차례 검사한다.
기타 약
크사티니의 내약에 이어 2 세대와 3 세대 ALK 억제제도 있다. 최근 3 세대 ALK 억제제 염소레티니 (3922) 내성이 발견돼 환자가 L 1 198F 로 인한 내약이 있다면 크졸티니를 다시 사용할 수 있다. 다음은 몇 가지 2 세대 및 3 세대 ALK 표적 약물에 대한 간략한 소개입니다.
1 과 아이알레티니 (코드 CH5424802) 의 효능은 비조티니의 10 배에 달하며, 대부분의 ALK 키나아제 돌연변이에 저항하여 뇌병변을 잘 통제할 수 있다. 일본의 한 임상연구는 300mg 복용량을 사용하여 하루에 두 번, 46 건 중 43 건이 객관적인 완화 (객관적인 완화율은 93.5%) 에 이르렀다. 일본은 이미 이 약의 사용을 승인했고, 미국 FDA 도 이 약을 크사티니에 내성을 치료하는 환자에게 승인했다. 20 16 의 ASCO 회의에서 한 가지 연구가 보고되었다. ALK 양성 비소세포 폐암의 일선 치료에서 엘러티니는 크사티니보다 훨씬 우월하다. 크졸티니의 중위 PFS 는 10.2 개월이고, 엘러티니의 중위 PFS 는 20.3 개월이 넘는다. 알레티니는 크로테니에 비해 66% 의 질병 악화나 사망 위험을 현저히 낮췄다.
2.Ceritinib (LDK378) 는 C 1 156Y 에 좋은 활성을 가지고 있습니다. 이 약의 최대 내성량은 하루 750mg 이며 아시아인은 그렇게 높지 않을 수도 있습니다. 즉 600mg 입니다. 크사티니에 내성을 가진 79 건의 ALK 양성 비소세포 폐암 환자의 ORR 은 57% 였다. 1 14 명의 환자를 대상으로 한 임상연구에 따르면 세티니의 중위 PFS 는 8.6 개월이었다. 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 설사, 구토, 피로이다. 일부 환자들은 세티니의 부작용이 매우 커서 견딜 수 있는 사람은 거의 없지만, 살아남으면 장기적으로 이득을 볼 수 있다는 반응을 보였다.
3. 새로운 ALK 및 EGFR 이중 억제제 브리게티니 (AP26 1 13) 는 ALK l 1 196m 돌연변이와 EGM 을 효과적으로 억제할 수 있다. 2065 438+06 ASCO 회의에서 발표된 한 연구결과에 따르면 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누었다. 그룹 A 환자는 매일 브리그티니 90mg, 그룹 B 환자는 지난 7 일 동안 매일 브리그티니 90mg 를 경구 투여한 뒤 180mg 로 증가했다. 두 그룹의 효율은 각각 46%/54 였다. 그룹 A 는 1 사례 확인 완전 완화, 그룹 B 는 5 건 확인 완전 완화, 중간 PFS 는 각각 8.8 개월/1 1. 1 개월. 이 약이 좋은 효능을 가지고 있다는 것을 증명하다.
4.Lorlatinib (PF06463922) 는 3 세대 ALK 억제제로 여겨야 하며, 크졸티니 내성을 억제하는 9 개의 돌연변이를 억제하고, 혈뇌 장벽의 투과성이 강하며, 뇌작용이 강하며, 특히 다른 ALK 내성을 가진 말기 비소세포 폐암 환자에게 적합하다. 20 16 년 6 월 5 일, 화이자는 ASCO 회의에서 이 약의 I/II 기 임상 연구 데이터를 발표했다. 등록된 환자 54 명 중 4 1 은 ALK 양성, 12 는 ROS 양성, 이 중 39 명은 뇌전이가 있다. 이번 임상실험의 최종 투여 방안은 매일 1 회 100mg 로 환자의 총 유효 비율은 46%, 환자 3 명은 완전 완화, 16 명은 부분 완화, 중위 PFS 는/ 또 전이성 뇌종양의 부피를 줄이는 효과도 보였다.
참고 자료:
-응?
Doi:? 10.3779/issn.1009-3419.2013.02.07
/p/2 1769033
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