전통적인 종양 표지자
암 배아 항원 (CEA) 과 전통적인 종양 표지물인 당류 항원 72-4 (CA 72-4), 당류 항원 19-9 (CA 19-9) 위암에서 그들의 수준이 증가하는 것을 발견할 수 있지만, 그것들은 민감하지도 특이하지도 않고, 보통 질병의 말기에 증가한다.
위 점막 위축의 표시
펩신
펩신 원은 혈액에서 위 점막 변화의 간접 표지로 사용될 수 있었다. 펩신 원 I (PgI) 와 펩신 원 II (PgII) 의 이 두 동료 효소는 위의 다른 부위에서 발생한다. 펩신 원 I 의 생성은 위의 분비샘선 (근위위) 으로 제한되고, 펩신 원 II 는 전 위의 다양한 유형의 샘과 십이지장의 브루너 샘에 광범위하게 존재한다. 점막염증과 헬리코박터 파일로리 감염의 존재는 펩신 원 I 와 펩신 원 II 의 수준을 증가시킬 수 있으며, 어떤 경우에는 위축과 염증이 있을 때 펩신 원 I 값이 정상이다. 이 단점을 감안하면 펩신 원 I 와 펩신 원 II 의 비율 (펩신 원 I/ 펩신 원 II) 의 감소는 위 위축의 최고의 혈청학 표지로 여겨진다.
펩신 원 검사는 다른 방법 (라텍스 응집, ELISA, 화학 발광 효소 면역 측정) 을 사용한다는 것을 인식해야 한다. 서로 다른 방법으로 얻은 결과 사이에는 좋은 연관성이 있지만 결과는 절대 로그에서는 다를 수 있습니다. 따라서 사용된 방법에 대한 임계값을 구체적으로 결정해야 하며, 서로 다른 사람 간에 조정할 수 있어야 합니다.
일부 메타 분석은 위암 검사에서 펩신 원검의 정확도 문제를 해결했다. 예비 메타 분석에는 296,553 명을 포함한 42 개의 데이터 세트가 포함되어 있습니다. 아시아에서 온 많은 연구를 포함해서 주로 일본의 연구이다. 펩신 원검위암의 성능을 평가할 때 25 건의 연구를 고려했다. 위암의 민감성과 특이성은 각각 77.3% 와 73.2% 였다. 또 다른 메타 분석에는 1520 건의 위암 사례가 포함되어 있다. 그 결과 펩신 원 I/펩신 원 II 는 암의 민감성과 특이성이 각각 0.69 와 0.73 인 것으로 나타났다.
가스트린 17
최근 위장동의 위축을 표현하기 위한 추가 표기물, 즉 가스트린 17 (G- 17) 이 제기되었다. 이는 장기의 이 부분에만 있는 G 세포에 의해서만 분비되기 때문이다. 위동이 위축되면 G- 17 수준이 낮아질 것으로 예상된다. 그러나 위축 대상자의 수준은 보상을 받아 향상될 수 있다. 또한 순환 G- 17 수준은 음식과 약물 섭취 (예: 양성자 펌프 억제제) 를 포함한 생리자극에 민감하다. 이는 위동 위축의 테스트 값을 검진 테스트의 허용 감도보다 훨씬 낮은 수준으로 낮춘다. 근단과 원거리 국부 위암 사이의 G- 17 수준에는 차이가 없다. 따라서 현재 이 지표는 위암 검진에서 제한된 역할을 하고 있다.
G- 17 은 종종 펩신 및 유문 헬리코박터 파일로리 혈청 항체 검사와 함께 사용됩니다. 메타 분석은 위축성 위염의 연구 결과를 요약했지만 위암에 대한 검사는 하지 않았다. 분석에는 42,465,438+0 피실험자가 포함되며, 합병의 민감성은 74.7%, 위축의 특이성은 95.6% 였다.
자가 면역 위염의 표시
자가 면역성 위염 환자는 위암이 발생할 위험이 높아지기 때문에 이들을 식별하고 감시하는 것이 좋습니다. 자가 면역성 위염의 혈청학 검사는 일상적으로 널리 사용되지만, 이런 상황에 대한 무창검사 전략의' 금기준' 은 없다.
위벽세포 항체 (APCA) 는 양성자 펌프 A 와 B 하위 단위의 표적이며 위점막 위축의 상징으로 여겨진다. 위벽세포 항체 () 는 자가 면역성 위염의 상징으로 여겨지며, 위벽세포 항체 존재는 위체 위축과 관련이 있다. 위염보다 먼저 악성 빈혈로 나타날 수 있다.
내원성 인자 (IF) 는 위체와 위바닥에 있는 벽세포 (비산세포) 에서 나오는 당단백이다. 항IFA 는 줄곧 악성 빈혈의 상징으로 여겨져 위축성 위염의 말기에 나타났다. 항 IFA 는 매우 특이해 보이지만 위축성 위염의 검사에 그다지 민감하지 않다.
이에 따라 현재 자신의 면역성 위염 및 관련 질병에 대한 진단 전략에는 위에서 언급한 혈청학 표지물과 거세포 빈혈의 존재, 저비타민 B 12 수준 검출, 유문 헬리코박터 상태, 위 점막의 조직학 평가가 포함돼 있다.
신흥 혈액 바이오 마커
지난 10 년 동안, 각종 기타 혈액 기반 바이오메트릭 검사가 발생했는데, 이를 흔히 액체 생체검사라고 한다. 액체 생체검사는 암세포나 암세포에서 유래한 분자의 혈액이나 기타 생물학적 액체 샘플을 분석하는 데 쓰인다. 이들은 전통적인 조직 생체검사의 매우 유망한 대안으로, 암의 조기 검진과 후속 예후에 사용되어 질병의 진척을 감시하고 종양의 진화를 추적하는 데 사용될 수 있다. 액체 생검에서 가장 흔한 분석은 순환종양 세포 (CTC) 와 순환무세포 핵산 (순환종양 DNA, 메틸화 표기물, 무세포 mRNA, miRNA, lncRNA 및 기타 RNA 종류 포함) 이다. 최근 세포외포 (EV) 는 액체 생체검사의 암 파생 바이오 표지물의 대체원이 됐다.
순환 종양 세포
순환종양세포는 원발성 또는 전이성 종양에서 암 환자의 외주혈로 떨어지는 전파성 암세포이다. 이들은 단일 세포나 2 ~ 50 개의 암세포 클러스터로 존재할 수 있으며 혈액 전이의 중요한 단계를 나타냅니다. 몇 가지 연구에 따르면 순환종양 세포의 수 및/또는 분자 분석은 위암 환자의 전체 및 무진도 생존 기간을 예측하고 치료 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있지만, 현재 위암의 조기 검사와의 상관관계는 여전히 논란이 되고 있다. 순환 종양 세포는 희귀한 이질성 종양 세포군이다. 따라서 순환종양 세포 검사 방법에 따라 검출률이 다릅니다. 많은 연구에 따르면 위암 환자의 혈액에서 순환종양 세포의 검출률과 수는 전립선암이나 유방암과 같은 다른 암보다 낮으며, 이는 이들을 사용하여 조기 검진을 하는 생물학적 장벽을 구성하는 것으로 나타났다. CellSearch 시스템 (미국 Manalini Silicon Biosystems) 을 통해 연구진은 위암 환자의 3 분의 1 만이 7.5ml 당 혈액에 최소 1 개의 순환종양 세포를 함유하고 있다는 사실을 발견했다. 크기 기반 분리 기술을 사용하여 순환종양세포의 검출률이 I 기 및 II 기 위암 중 각각 33.3%, 50% 로 나타났다. 또 다른 연구에 따르면 전이성 질환 환자의 순환종양 세포 수는 전이성 질환 환자보다 현저히 높으며 종양 말기의 단계와 관련이 있다. 동시에,' FAST disk' 라는 원심 마이크로유체 시스템을 사용하며, 이는 막구멍을 통해 순환종양 세포의 크기에 따라 선택적으로 분리된다. T 1 N0 위암 환자의 80% 가 순환종양 세포를 감지했다. 여과와 상피 및 간충질 전사물의 프로브를 기반으로 한 다중 RNA 원위치 교잡에 따르면 위암 환자의 혈액에서 발견된 대부분의 순환종양세포는 간충표형을 가지고 있다. 상피세포와 간충질 세포가 동시에 계수될 때 림프절음성 위암의 검출률은 77.3%, 원거리 전이가 없는 환자의 검출률은 83.3% 였다. 중간 충전 표형을 가진 순환 종양 세포는 EpCAM 이나 세포각단백질과 같은 상피 표지물을 캡처하는 세포를 기반으로 감지할 수 없으므로 CellSearch 시스템이나 이와 유사한 방법을 사용하는 연구에서 순환종양 세포의 수가 과소평가될 수 있습니다. 결론적으로, 최근 연구에 따르면 순환종양세포는 위암을 조기에 검출할 수 있는 잠재적 용도를 가지고 있으며 이질순환종양세포군을 포착하고 분석하는 새로운 방법은 더 연구할 가치가 있다.
순환 종양 DNA
DNA 조각은 체내의 다른 유형의 세포에서 순환계로 방출된다. 암 환자 중 일부 무세포 DNA (cfDNA) 는 종양 세포에서 나온 것으로, 순환종양 DNA (ctDNA) 라고 한다. 순환종양 DNA 는 종양 세포의 체세포 점 돌연변이, 재정렬, 복제 수 변이 및 메틸화 표시를 감지하는 데 사용할 수 있으므로 암의 무창감지, 치료 반응과 질병의 진행 상황 모니터링, 종양의 이질성 및 진화 추적 등에 사용할 수 있습니다. 말기와 조기 암 환자 중에서 순환종양 DNA 가 검출되었지만, 순환종양 DNA 가 조기 암 환자의 전체 문고에서 차지하는 비율은 보통 매우 낮으며, 이는 순환종양 DNA 를 이용한 조기 암 검사의 주요 기술적 도전을 나타낸다. 순환종양 DNA 에 대한 대부분의 연구는 PCR 기반 또는 NGS 기반 방법을 사용합니다.
드립 디지털 PCR (ddPCR) 을 사용하면 생물유체 샘플에 돌연변이가 포함된 DNA 조각을 절대 정량할 수 있으며, 검사 제한은 야생형 등위 유전자 배경에서 0. 1% 미만의 변이 등위 유전자 점수 (VAF) 로 제한된다. 알려진 점 돌연변이와 복사 수 변이를 추적하기 위한 첫 번째 선택입니다. 예를 들어 환자 HER2 증폭이 위암 진단을 받았습니다. 그러나 종양 돌연변이에 대한 선험적 지식이 필요하기 때문에 조기 검사나 검진에서의 잠재력은 제한적이다.
반면 NGS 기반 방법을 사용하면 종양에 존재하는 변화를 미리 알 필요 없이 순환종양 DNA 에서 종양 특이성 유전이나 후성 변화를 감지할 수 있습니다. 따라서 암의 존재를 감지하고 암의 복제 진화, 치료 중 암 또는 질병의 진전을 추적하는 데 잠재적으로 관련이 있습니다. 전통적인 NGS 방법의 검출 한계는 약 65438±0% VAF 로, 순환종양 DNA 비율이 비교적 높을 때 말기 질환의 종양 돌연변이를 추적하기에 충분하지만 순환종양 DNA 비율이 낮으면 적용되지 않는다. 따라서 NGS 기반 기술은 조기 암 탐지를 위해 최적화와 개선이 필요합니다. 최근 몇 가지 새로운 NGS 기반 혈액 검사가 절제 가능한 암을 검출하기 위해 개발되었다.
CancerSEEK 는 순환 단백질 수준과 순환 종양 DNA 돌연변이를 평가하여 위암을 포함한 8 가지 일반적인 암 유형을 감지할 수 있는 혈액 테스트입니다. 이 실험은 난소암, 간암, 위암, 췌장암, 식도암, 결장직장암, 폐암 또는 유방암을 앓고 있는 1005 명의 절제 가능한 I-III 기 암 환자와 8 12 명의 건강한 개체에서 진행됐다. 그 결과 난소암과 간암 검출의 감도는 98%, 위암 검출의 민감도는 약 70%, 특이성은 99% 를 넘는 것으로 나타났다. 중요한 것은 CancerSEEK 테스트가 63% 의 경우 암의 해부 위치를 정확하게 식별할 수 있다는 점이다 (83% 의 경우 두 개의 가능한 해부 위치).
최근 개발된 또 다른 혈액 테스트는 판시엘이라고 불리며, 아황산수소 염기 서열을 표적화하여 순환종양 DNA 에서 암 특이성 메틸화 패턴을 검출하는 것을 기반으로 한다. 이 테스트는 암과 건강조직을 구분할 수 있는 서로 다른 메틸화 CpG 부위를 포함하는 것으로 알려진 595 개의 게놈 영역을 조사했다. 진단 후 혈장 샘플에 적용될 때 5 가지 일반적인 암 (위암, 식도암, 결장암, 폐암 또는 간암) 을 감지할 수 있으며 감도는 88%, 특이성은 96% 로 출처에 관계없이 96% 입니다. 게다가, 초기와 말기 암의 민감성은 비슷하다. 이어 무증상 개체 605 명 (그 중 19 1 사람이 피를 뽑은 지 4 년 만에 이 암 유형 중 하나로 진단된 것으로 나타났다) 에 대한 검진에 따르면 진단 전 혈장 샘플의 민감도는 95% 였다. 이에 따라 이 연구에 따르면 표준 간호방법을 사용하여 진단하기 전에 위암을 포함한 흔한 암이 최대 4 년 동안 검출될 수 있는 것으로 나타났다.
또 다른 고려 사항은 cfDNA 의 작은 유전적 변화가 나이와 관련된 복제성 조혈 증폭에서 비롯될 수 있다는 점이다. 이에 따라 순환종양의 DNA 변화와 복제성 조혈과 관련된 변이를 구분하는 전략이 개발되었다. 50 건의 절제 위암 환자 (>: 30 000) 가 일치하는 cfDNA 와 백혈구를 과녁 깊이 시퀀싱한 결과, 62% 의 환자가 백혈구에서 유래한 서열 변화가 있는 것으로 나타났다. 중요한 것은 백혈구에서 가장 많이 영향을 받는 유전자는 DNMT3A (45%), TP53 (29%), EGFR (10%), APC (6%) 등 흔한 암 유전자다 백혈구에서 유래한 돌연변이를 걸러낸 후 환자의 54% 가 cfDNA 에서 암 특이성 돌연변이를 발견했는데, 이는 수술 후 질병의 재발과 밀접한 관련이 있다.
결론적으로 최근 연구에 따르면 순환종양 DNA 분석을 통해 조기 위암을 검출하는 것이 가능하며, 최근 개발된 일부 검출 방법은 매우 높은 감도와 특이성을 보여준다. 그러나 백혈구 복제 증폭에서 발생하는 잡합 서열 변이를 제거하여 실제 암에서 파생된 시퀀스 변이를 식별하고, 이 검사를 일반적인 임상 실습에 통합하기 전에 임상 실용성을 증명해야 한다.
무세포 RNA
2008 년, 원칙 연구에 따르면, miRNA 는 암세포에서 혈액으로 방출되는데, 그곳에서 보호되고, 분해되지 않으며, PCR 기반 방법을 통해 쉽게 감지된다. 한편, 인혈청에는 서로 다른 질병 특이성 miRNA 패턴이 들어 있는데, 이러한 패턴은 건강대조군에는 존재하지 않아 몇 가지 질병이 환자의 혈액에 특정 miRNA 지문을 남길 수 있다는 것을 보여준다. 이후 암 환자의 각종 생물체액에서 개별 miRNA 또는 miRNA 특징의 수준을 연구했으며, 이는 질병 상태, 단계, 공격성, 치료에 대한 반응과 관련이 있다. 약 100 개의 간행물이 위암 환자 중에서 순환무세포 miRNA 를 감지했다고 보도했다. 이 연구들 중 일부는 miRNA 패널의 검진을 보도했는데, 이는 매우 높은 진단 가치를 보여준다.
그러나 많은 연구에서 소수의 mirna 는 일관된 결과를 보여 주었고, 다른 많은 mirna 는 모순된 결과를 보고했다. 결과가 일관되지 않고 반복성이 떨어지는 주된 이유는 대기열 크기가 작고 사전 예방 연구의 검증 부족, RT-QCPR 결과의 다양한 표준화 방법, 혈액 샘플 수집 및 처리를 위한 가변 조건 등이다.
최근 조기 연구의 단점을 해결하기 위해 광범위한 3 단계 연구가 발표되었다. 1 단계에서는 RT-QCPR 을 통해 위암 환자 236 건과 일치하는 비교대상자 중 578 개 후보 miRNA 를 정량했다. 2 단계에서는 두 개의 AUC 가 0.92 인 독립 병례 대비 대기열 (I-II 기 위암의 AUC 는 0.9 1) 에서 AUC 가 가장 높은 12 miRNA 그룹 (각각 89 및/) 을 선택하고 검증했습니다. 마지막으로 위 내시경 검사와 혈청 기반 위암 검사 바이오마커 검사 (헬리코박터 파일로리 혈청학, 펩신 원 I/II, Pg 지수, CEA 및 CA 19-9) 를 받은 참가자 4566 명의 사전 예방적 검증 대기열에서 임상급/KLOC 를 제작 및 검증했다. 12-miRNA 그룹은 위암과 건강대조군을 구분하는데, AUC 는 0.848 (민감성은 87%, 특이성은 68.4%) 이고, 다른 바이오마커 테스트에서는 AUC 범위가 0.647(ABC 방법) 에서 0.576(Pg) 으로 나타났다. 따라서 이 검사 방법은 기존 검사 방법보다 훨씬 우수하며 위암에 대한 위험 평가 도구와 고위험군에 대한 검진 도구로 사용될 수 있다.
또한 많은 연구에서 다른 RNA 종 (예: mRNA, 긴 사슬 비코딩 RNA (lncRNA), 고리 RNA (circRNA) 를 혈액 기반 위암의 바이오 마커로 사용할 가능성을 탐구했다. 이러한 연구 중 일부는 이미 RNA 바이오 마커의 특징을 밝혀냈으며, 이는 위에서 언급한 miRNA 그룹과 비슷한 진단 성능을 보여 줍니다. 예를 들어, 일치하는 수술 전과 수술 후 혈장, 위암 환자 5 명의 종양과 정상 위 조직의 lncRNA 검사 결과 5-lncRNA 지수가 확인된 후 32 1 피험자 중 이 지수를 테스트한다. 이 지수는 위암과 건강대조를 구분하고 위암과 전암 병변을 구분하는 데 사용할 수 있다. 수술 후 lncRNA 지수가 하락한 것은 혈장 속 이 RNA 의 주요 출처가 종양 조직이며 종양 동태를 모니터링하는 데 적합하다는 것을 보여준다. 요약하자면, 이 연구들은 다양한 코딩 및 비코딩 RNA 가 암조직에서 혈액으로 방출되는 원리를 증명하지만, 대규모 전향 임상 연구가 필요하며, 기존의 바이오마크와 비교해 임상 효능을 평가해야 한다.
세포 외 작은 거품.
세포 외 소포는 세포에서 자연적으로 세포 외 공간으로 방출되는 각종 막 결합 소포로, 외부 분비체, 작은 거품, 시들어가는 소체를 포함한다. 세포 외 소포에는 다양한 단백질, 지질, 대사 산물, 코딩 및 암호화되지 않은 RNA, 심지어 DNA 조각이 포함되어 있습니다. 위암을 포함한 각종 암 환자의 생물액체에서 세포 외 소포의 수준은 증가했지만, 이들 세포 외 소포가 암세포 자체에서 생성되는지, 아니면 질병이나 치료에 대한 체계적인 반응을 나타내는지는 아직 분명하지 않다. 또 각종 비암질환과 생리스트레스 조건을 앓고 있는 환자의 혈액에서는 세포 외 소포의 수준이 높아지기 때문에 세포 외 소포의 수준 자체는 암의 고도의 특이성 바이오 표지물이 아닌 것 같다. 세포 외 거품은 액체 생체검사에서 암 파생 바이오 표지물의 원천이 될 수 있다. 순환종양 세포, ctDNA 또는 cfRNA 기반 액체 생체검사에 비해 세포 외 소포는 (I) 순환종양 세포보다 세포 외 소포가 풍부하기 때문에 종양 내부의 이질성을 더 잘 반영할 수 있습니다. (ii) 그들은 분해로부터 제품을 보호하므로 총 혈장이나 혈청보다 더 안정적인 cfDNA 와 RNA 공급원일 수 있으며 (iii) 암세포를 생각나게 하는 분자 특징을 포함하고 있으며, 풍부함은 낮지만 특이성이 높은 암 바이오 마커가 풍부할 수 있다.
요약:
전통적인 종양 표지자 (예: CEA, CA 19-9, CA 72-4 등). ) 조기 위암 무창 검사의 독립 검사 지표로 추천하지 않는다.
가장 많이 연구한 위암 전병 표지물은 펩신 (Pg I, Pg I/II) 이다. 그러나 이러한 표시는 암 검사로 간주될 수는 없지만 위험 증가를 식별하고 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다. 암전 병변의 검사에 대해 추가 연구를 하여 감도를 높여야 한다.
암 특이성 메틸화 패턴, 순환단백질과 순환종양 DNA 돌연변이, miRNA 패널 검사의 다양한 조합에 기반한 방법은 유망한 결과라는 사실이 입증되었습니다. 이를 통해 실천에 더 가깝게 만들 수 있습니다. 순환검사에 기반한 종양세포, 세포외낭, 무세포 RNA 검사는 더 광범위한 연구가 필요하다.
간단히 말해 위암이나 고위험 전암 질환에 대한 완벽한 검사 방법에 대한 수요는 아직 충족되지 않아 더 많은 연구가 필요하다. 현재 조기 위암의 진단은 여전히 위 내시경으로 진단되어야 하며, 다른 방법은 믿을 수 없다.