약물 연구에 사용된 방법과 기술적 특징에 따르면, 약물 연구의 전 과정은 세 가지 주요 단계인 약물 발견 단계로 나눌 수 있다. 약물의 사전 임상 연구; 약물 임상 연구. 과거 약물의 발견은 천연물 추출물의 선별이나 화합물에 대한 특허에서 단서를 찾는 것으로 제한되었고, 화합물의 합성은 한 번에 하나의 화합물만 만들어 한 번에 하나의 반응만 발생해 효율성이 매우 낮았다.

첫째, 화학 유전학 소개

화학유전학은 게놈과 신약 연구의 교량과 유대이다. 특정 과녁단백질에 대해 고도의 특이성을 가진 소분자 화합물을 이용한 유전자 기능 분석과 신약 선도화합물을 발견하는 것을 말한다. 화학유전학은 조합화학, 유전체학, 프로테오믹스, 분자생물학, 약리학 등의 관련 기술을 융합해 생체활성을 지닌 화학소배체를 탐침으로 인간의 질병과 밀접한 관련이 있는 유전자와 단백질의 생물학적 기능을 연구하고 신약 개발에 높은 친화력을 제공하는 약물 선도화합물을 제공한다.

화학 유전학 약물 발견 모드란 기능 게놈 연구를 통해 세포와 분자 수준에서 질병의 발생과 예방 치료 메커니즘을 찾아내 약물 작용의 과녁을 찾아 확인한 다음 목적을 가지고 약물을 찾는 것이다. 화학 유전학 약물 발견 모델의 일반적인 절차로는 표적 발견, 조합 화학 합성, 고통 선별이 있다.

둘째, 화학 유전학 약물 발견 모델의 핵심 과정과 장점.

1. 목표 발견 및 약물 설계

약물 표적을 찾는 것이 신약 개발의 첫걸음이다. 인간 유전 공학의 연구 성과는 인간 질병의 이치를 밝히는 데 많은 정보를 제공한다. 이러한 질병과 관련된 유전자나 단백질은 잠재적 약물 표적이 될 수 있다. 유전자와 단백질의 대응 관계를 이용하여 단백질의 기능을 분석하고 어떤 질병에 대응하는지를 명확히 한다. 단백질을 순수화하고 결정화하고 엑스레이 회절 기술을 통해 단백질의 구조를 결정하여 약물 작용의 과녁을 찾는다.

현재, 일부 유전체학 기술은 약물의 최적 과녁을 확정할 수 있는 기회를 제공한다. 이러한 기술은 병원성 단백질 확인을위한 글로벌 전략과 병원성 단백질 부분 특성화를위한 목표 특이성 전략으로 나눌 수 있습니다. 전자는 컴퓨터 동원성 교정, 차이 유전자 표현 분석 및 전체 프로테옴 분석을 포함한 약물 표적의 식별 및 서열 분석에 중점을 둡니다. 후자는 유전자 녹아웃, mRNA 및 핵효소 억제, 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 유전자 산물의 구조와 기능을 예측하는 등 유전자 기능에 대한 합리적인 설명을 제공한다. 질병 세포나 동물 모델의 활성 검사와 임상 연구에서 표적과 질병의 관계를 더 잘 이해하고, 표적 유전자나 단백질의 기능 분석을 실현하고, 분자 수준에서 질병의 메커니즘과 치료 메커니즘을 밝혀낼 수 있다.

표적 생물 대분자의 기능을 명확히 하고 3 차원 구조를 확정한 후 약물 분자의 설계를 시작할 수 있다. 컴퓨터 과학이 발달하면서 첨단 그래픽 워크스테이션이 등장해 많은 약물 분자 설계의 새로운 방법이 급속히 발전하였다. 1990 년대에 약물 분자 설계는 이미 약물 연구의 모든 측면을 포괄하는 실용적인 도구가 되어 혁신적인 약물 연구의 핵심 기술이 되었다. 분자 시뮬레이션과 컴퓨터 보조 약물 설계의 개입으로 약물 개발 주기가 0.9 년 단축된 것으로 집계됐다.

약물 설계 방법은 소분자 기반 약물 설계 (LBDD) 와 수용체 생물 대분자 구조에 기반한 약물 설계 (SBDD) 의 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. LBDD 는 주로 기존 약물의 구조, 이화성 및 활성관계를 분석하여 정량구효관계나 약효기단 모델을 만들어 신화화합물의 활성화를 예측하는 것이다. 생물학적 거대 분자 (단백질, 핵산 등) 의 3 차원 구조 (결정체 구조, MRI 구조, 저온전자 현미경 구조 또는 컴퓨터 시뮬레이션 구조) 에 따라. ) 수용체, SBDD 는 이론적 계산과 분자 시뮬레이션을 통해 소분자-수용체 복합체의 3 차원 구조를 구축하고 소분자와 수용체의 상호 작용을 예측하며 수용체와 보완되는 새로운 분자를 설계했다.

2. 결합 화학 합성

조합화학은 원래 고통 스펙트럼 선별 기술의 대량의 신화합물 창고에 대한 수요를 만족시키기 위해 생겨났다. 고통 선별을 위한 물질적 기반을 제공하고 약물 선별의 범위를 넓혀 화학유전학에서 빠른 선별의 요구를 충족시켰다. 조합화학은 믿을 만한 화학반응체계를 통해 대량의 유기분자를 합성할 수 있다. 같은 수용체 대분자의 3 차원 구조에 따라 각기 다른 선도화합물을 설계할 수 있으며, 각 선도화합물은 스탠드로 사용할 수 있다. 그런 다음 스탠드의 구조를 개조하여 다른 기단과 분자 조각을 이용하여 스탠드의 다른 부분에서 수용체의 다른 방향으로 "확장" 하여 다른 화합물을 얻습니다. 약물 선별 과정에서 다른 분자 구조의 샘플 라이브러리를 사용하여 다른 질병과 다른 모델을 필터링할 수 있습니다.

약물 발견에서 조합합성의 가장 빠른 예 중 하나는 릴리 연구소가 발표한 문장 중 한 편에 묘사된 펩타이드 라이브러리 합성이다. 그 후, 그것은 잠재적인 HIV 프로테아제 오펩티드 억제제를 개발하는 데 사용되었다. 펩타이드 라이브러리의 합성 외에도, 조합 화학은 다른 화합물 라이브러리의 합성에도 큰 진전을 이루었습니다. 조합화학은 지금까지 10 여 년의 발전을 거쳐 가장 큰 공헌은 새로운 연구사고 모델, 즉 조합모델을 제공하는 것이다. 조합화학의 기초는 어떻게 다른 화학창고에서 가장 이상적인 분자를 선택하느냐 하는 것이다.

조합 화학 라이브러리의 합성은 일반적으로 고체 화학 기술을 사용합니다. 고체상 합성 기술은 (1) 고정상의 네 부분으로 구성됩니다. (2) 연결 그룹; (3) 활성 작용기의 선택적 보호 및 탈 보호 전략; (4) 화학 반응 및 조건 최적화. 고체상 화학 합성 외에도 조합화학도 때때로 액상법을 사용한다. 이미 적정한 화학조건 (예: 고산률이나 간단한 액액 추출 생산물) 을 가지고 있으며, 액상화합물 라이브러리 합성도 매우 적합하다.

조합화학과 그에 상응하는 선별방법인 고통 선별기술의 유기적 결합으로 신약 개발의 발전을 촉진하여 신약 발견과 개발 과정의 핵심 기술이 되었다. 특히 소분자 화합물 라이브러리의 도입으로 조합화학은 약물 발견 분야에서 더욱 실용적입니다.

3. 하이 패스 스크리닝

고통차폐는 20 세기 후반에 발전한 신기술이다. 빠르고 미량의 특이성, 고감도, 높은 자동화, 약물 자원 활용의 특징을 갖추고 있어 조합화학과 함께 자주 사용된다. HTS 는 화학 유전학 기술 플랫폼의 핵심 기술로 약물 발견을 위한 새로운 경로를 제공하고 약물 선별 속도를 높였다. 예를 들어, 기능성 초고통 선별 (uHTS) 에 의해 식별된 아드레날린 G 단백질 결합 수용체 (GPCR) 선도화합물의 화학공간 물리적 상수를 MDDR (MDL 약물 데이터베이스) 에서 같은 목표를 조절하는 알려진 화합물의 매개변수와 비교하면 새로운 선도화합물이 화학공간에서 이전 조절제와 다르다는 것을 알 수 있습니다. 동시에 새로운 목표 기능을 보여주고 있습니다.

고통에서 약물 선별은 세포 수준과 분자 수준의 선별 패턴을 채택한다. 이러한 모델에서 필터링된 결과는 특정 상황에 따라 분석되고 필요한 다른 테스트 방법을 통해 검증되어야 합니다.

(1) 샘플과 대상 간의 상호 작용. 약물의 치료 작용은 대부분 약물과 체내 생물 대분자의 특정 부위 (표적) 가 결합되어 있기 때문이다. 약물과 표적은 상호 작용하여 상호 결합을 실현한다. 분자간 상호 작용의 원리에 따라 특정 목표에 친화력이 있는 샘플을 선별하는 필터 모델을 만들 수 있습니다.

(2) 효소 활성에 미치는 영향. 효소 억제제를 선별할 때 분자간 상호 작용 원리에 따라 친화력이 있는 화합물을 선별하거나 효소 활성을 검출 지표로 하여 효소 활성에 영향을 미치는 화합물을 선별할 수 있다. 효소 활성 (반응기질 감소 또는 반응산물 증가 관찰) 을 관찰 지표로 사용하면 약물의 작용을 직접 설명할 수 있다. 이 스크리닝 모델은 하이 패스 스크리닝에 널리 사용됩니다.

(3) 세포에 미치는 영향. 전세포를 약물 작용 대상으로 선별 샘플이 전세포에 미치는 영향을 관찰하다. 이 작용 방식은 특정 과녁을 통과하거나 여러 과녁에 작용할 수 있는데, 그 작용은 전 세포의 조건 하에서 얻어져 전 세포가 약물에 미치는 반응을 반영할 수 있다.

하이 패스 스크리닝은 일반적으로 약물 발견 및 개발을 위한 다음 단계에 사용됩니다.

(1) 초기 및 복합 필터. 초체 후 활성화합물을 선별해 일련의 농도로 같은 모델을 복체해 표적에 대한 작용 특성, 작용 강도, 양효율 관계를 명확히 하여 활성화합물 (샘플) 을 찾아낸다.

(2) 깊이 필터링. 초체와 복체에 기초하여 다르지만 관련된 분자와 세포 모델을 이용하여 얻은 샘플을 추가로 선별하는데, 여기에는 샘플의 선택성, 세포독성 등을 증명하는 성질이 포함된다.

(3) 검증 심사. 심층 선별된 선도화합물이나 최적화 후 선정된 활성 최고의 화합물에 대해 약리작용, 약물 대사 과정, 일반 독성 등을 포함한 심도 있고 광범위한 연구를 실시하여 발전 전망을 확정하다. 요구 사항을 충족하는 샘플은 약물 후보 화합물로 확인되어 개발 연구 절차, 즉 임상 전 연구에 들어가 임상 연구에 필요한 자료를 준비한다.

셋째, 요약

화학 유전학 약물 발견 모델은 새로운 약물 발견 방법으로 조합화학, 고통 선별, 컴퓨터 보조 약물 설계, 프로테오믹스 등의 기술을 결합하여 약물 발견 속도를 높였다. 또한 화학유전학은 새로운 약물 개발 모델로서 소분자 약물 연구에서 독특한 장점을 가지고 있어 소분자 약물의 발전 과정을 촉진시켰다. 약물 연구의 첫 번째 단계인 약물 발견은 효율성을 높이고 전체 의학 수준과 의약업의 발전을 새로운 차원으로 끌어올렸다.

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