전 세계적으로 대장암 발병률 3 위, 사망률 2 위를 차지했습니다.

우리나라에서는 대장암의 발병률 2 위, 사망률 5 위를 차지했다.

1960 년대 이후 5-Fu 연합 오살리플라틴이나 이리테콘의 화학요법은 전이성 대장 암 치료의 기초가 되어 왔다.

최근 몇 년 동안 항혈관생성약 (예: VEGF 단일 복제 항체, 베벌단항) 과 EGFR 단일 복제 항체 (예

또한 삼플루오린/테피라시탄 (TAS- 102), 레피니, 구레티니는 3 선 치료와 구조치료에 쓰인다.

대장암의 분자 생물학적 특징, 종양 부위, 과거 치료, 환자 상태 등에 따라 대장암을 정확하게 치료하는 방법은 전이성 대장암 치료에 매우 중요하다.

이제 대장암을 정확하게 치료하고 환자에게 최대한의 혜택을 주는 방법을 살펴보도록 하겠습니다. (데이비드 아셀, Northern Exposure (미국 TV 드라마), 건강명언)

0 1 외과 적 치료

간 전이나 폐 전이가 있는 결장암 환자의 경우 수술평가를 거쳐 수술로 제거할 수 있다면 수술절제를 한다.

잠재적 절제 가능한 전이성 직장암을 가진 환자의 경우 전환 치료 후 약 40% 의 환자가 수술을 받을 수 있다. 그러나 수술 후 재발률은 여전히 75% 였다.

전환 치료에는 명확한 표준 치료법이 없습니다. 일반적으로 다음과 같습니다.

A. 야생형 RAS 유전자를 가진 환자의 경우 쌍약 화학요법 (FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR 항체 (시타키단 항) 을 사용한다.

B RAS 유전자 돌연변이와 우측 결장암 환자의 경우 이중 또는 삼중 화학요법 (FOLFOXIRI)+VEGF 단일 복제 항체 (bevacizumab) 를 사용합니다.

02 일선 치료

대부분의 전이성 대장 암에 대한 표준 1 차 치료는 이중 약물 화학요법의 두 가지 다른 조합이다.

A. 플루오로 피리 미딘 (5-FU/ 엽산)+이리테칸, 폴피리 조합.

B.5-FU/ 엽산 또는 카페타빈+옥살리플라틴, FOLFOX 또는 CapOX.

두 화학요법의 효능은 상당하지만 불량반응은 다르다. 화학요법은 이리테콘의 위장불량반응 발생률이 높고, 화학요법연합인 오살리플라틴은 심각한 주변신경질환을 일으키기 쉽다.

화학요법연합 폴포시리 등 세 가지 약물은 두 가지 약물보다 더 효과적일 수 있지만 부작용도 더 크다. 심각한 합병증이 없거나 종양의 부피를 줄여야 하는 환자에게 적용된다.

전이성 대장 암의 1 차 치료에서, 화학 요법은 종종 EGFR 단일 클론 항체 (예: Sitoximan 항) 또는 VEGF 단일 클론 항체 (예: 베벌단 항) 와 결합되어 치료 효과를 더욱 향상시킵니다.

EGFR 단일 복제 항체 RAS 유전자와 BRAF 유전자가 모두 야생형 좌측 결장암 환자인 FOLFOX/FOLFIRI)+ EGFR 단일 복제 항체 (시타키단 항) 에 사용됩니다.

VEGF 단일 복제 항체 (VEGF 단일 복제) 에는 약물 지침으로 바이오 마커가 없으며 일반적으로 r as 유전자 돌연변이 환자에게 사용됩니다. 이중 또는 삼중 화학요법 (FOLFOXIRI)+VEGF 단일 클론 항체 (bevacizumab) 가 있습니다.

또한 병변의 위치도 치료 방안의 선택에 영향을 미친다.

우측 결장 (맹장, 승결장, 횡결장) 에 위치한 결장암은 일반적으로 특정 조직학 및 분자학적 특징 (저분화, 고점단백질 표현, BRAF 돌연변이, MSI) 을 가지고 있어 전반적인 예후가 상대적으로 떨어진다.

EGFR 단일 복제 항체 는 우측 결장암 환자에게 좋은 점을 보여주지 않기 때문에 우측 결장암 환자의 일선 치료에 EGFR 단일 복제 항체 대신 VEGF 단일 복제 항체 를 사용합니다. RAS 돌연변이를 고려하지 않습니다.

03 유지 요법

표 1 에서 알 수 있듯이 일선 유도치료 후 치료에 반응하지만 절제할 수 없는 환자는 화학요법의 독성으로 보통 4 ~ 6 개월 이내에 유지치료로 전환된다.

5-FU 환자는 단약에 비해 베벌단항과 결합하여 PFS 의 혜택을 받을 수 있다.

04 2 선 요법

일선 치료가 진전된 후 대부분의 환자는 생존기간을 연장하기 위해 2 선 치료를 받아야 했다.

2 선 치료 방안의 선택은 환자와 질병 상황, 1 선 치료 방안에 달려 있다.

단일 복제 항체 치료의 경우, 일선에서 EGFR 단일 복제 항체 치료를 받는 환자는 보통 2 선에서 베벌단항으로 전환되는데, 일종의 항혈관신생 약이다.

베벌단 저항은 일선 치료에 쓰이고, 2 선 치료는 화학요법 방안을 바꾼 후에도 베벌단 항과 함께 사용할 수 있다.

야생형 RAS 환자의 경우 항 EGFR 단일 복제 항체 2 선 치료 또는 연합 화학요법을 적용하면 치료 효과가 있다. 그러나 EGFR 단일 클론 항체 이 이미 일선에 사용된다면 2 선 치료에서 계속 사용하는 것이 아니라 베벌단항으로 전환하는 것이 좋습니다.

또한, 일선 치료의 권고와 일치하게, 항 EGFR 단일 복제 항체 (EGFR 단일 복제) 는 2 차 치료에 사용되는 우측 결장암 환자를 권장하지 않는다.

05 3 선 및 4 선 요법

2 선이 진행된 후 3 선, 4 선 치료는 주로 핵류 약물인 TAS- 102 (삼진), 다티로신 자극효소 억제제 레지비니, 푸세미 등이 있다.

임상 연구에 따르면 TAS- 102 와 베벌단 항제의 결합 응용은 환자에게 도움이 될 수 있으므로 후선 치료에서도 고려할 수 있다.

06 면역요법

화학요법과 과녁치료를 제외하고 면역치료는 전이성 결장암 치료의 세 번째 중요한 선택이 되었다.

전이성 대장 암 환자의 약 5% 가 MSI-H/dMMR 을 소지하고 있다. 이 환자들은 PD- 1 단일 복제 항체 치료를 선택할 수 있다.

연구에 따르면 PD- 1 단일 클론 항체 pembrolizumab 과 nivolumab 의 응답률 (ORR) 은 각각 40% 와 3 1% 에 달하는 것으로 나타났다.

CTLA-4 단일 복제 항체 (epimuzumab, 국내에서는 아직 상장이 승인되지 않음) 와 나프주단항이 함께 적용되면 효능이 더욱 높아지고 치료효율 (ORR) 은 55%, 질병통제율 (DCR) 은 80%,/KLOC 가 된다.

위의 데이터를 바탕으로 FDA 는 MSI-H/dMMR 전이성 대장 암 환자의 1 차 및 2 차 치료를 위해 CTLA-4 단일 클론 항체 연합 PD- 1 단일 클론 항체 사용을 승인했습니다.

대부분의 (95%) MSI-H/dMMR 을 휴대하지 않는 환자들에게는 면역검사점 억제제만 단독으로 사용하는 효과가 크지 않다. 이 부분의 환자에게 많은 임상 연구는 면역 검사점 억제제를 다른 약물과 함께 사용하려고 시도하고 있다.

서로 다른 결합 방법은 다음과 같습니다.

07 EGF/MAPK 경로 소분자 억제제

EGF/MAPK 경로 분자 돌연변이는 결장암에서 매우 흔하다. 가장 흔한 돌연변이 분자는 KRAS, NRAS, BRAF 이다.

다음 그림은 MAPK 신호 경로 돌연변이에 대한 단일 복제 항체 및 소분자 약물을 보여 줍니다.

다음 그림의 일부 약물 (예: ADC 류 약물 (T-DXd 및 T-DM 1), MEK 억제제 (Binimetinib 및 Trimetinib) 및 PI3K 억제제 (Alpelisib) 는 아직 승인되지 않았습니다.

(1) HER2 과발현을 목표로하는 치료

HER2 과다 표현의 빈도는 유방암에서 20 ~ 25%, 위식도선암에서는 10- 15% 로 보고되었지만, 그것은 약 3 ~ 5% 의 결장암 환자에만 있었다.

조건이 허락한다면 표준 치료에 실패한 결장암 환자에 대해 HER2 상태를 감지할 수 있다.

HER2(ERBB2) 를 겨냥한 단일 복제 항체 및 소분자 약물은 이미 유방암과 위암 표준 치료의 일부가 되었다. 현재 대장암 치료로 점차 확대되고 있다.

RAS 야생형 HER2 를 과도하게 표현한 결장암 환자는 예후가 좋지 않고 EGFR 항체 치료에 내성이 있다. 이로 인해 HER2 가 과도하게 표현한 결장암에 대한 치료가 필요하다.

II 기 임상실험은 트라토주단항 (HER2 를 표적으로 하는 단일 복제 항체) 연합 라파티니 (작은 분자 HER2 억제제) 가 표준치료 (시토시타키단항 포함) 내성을 가진 결장암 환자의 효능을 검토했다. HER2 활성화 (증폭, 과표현, 돌연변이 활성화) 하위 그룹 환자의 치료반응률 (ORR) 은 38%, 무진도수명 (PFS) 은 5.6 개월이다. 이는 HER2 활성화에 대한 표적 치료가 임상적으로 환자에게 도움이 된다는 것을 보여준다.

현재 그림 2 의 T-DXd 와 T-DM 1 과 같은 HER2 과다 표현에 대한 ADC (항체-약물 결합제) 약물도 결장암 환자에게 유익하다는 것을 초보적으로 보여준다.

따라서 HER2 치료를 목표로 하는 것은 표준 치료에 효과가 없는 RAS 야생형 직장암에 대한 실행 가능한 치료 옵션입니다.

(2) 표적 BRAF 돌연변이 요법

BRAF 돌연변이는 5- 10% 의 결장암, 주로 V600E 형에서 발생한다.

BRAF V600E 돌연변이형 대장암의 전형적인 특징은 우측 결장암, 저분화 종양, 복막 전이, DNA 고메틸화 및 마이크로위성 불안정성 (MSI) 이다.

BRAF V600E 돌연변이형 대장암의 효능이 좋지 않아 예후가 좋지 않아 일선 치료는 보통 3 약 화학요법 (FOLFOXIRI) 연합 베벌단 저항을 사용한다.

2 차 치료에서 BRAF V600E 의 돌연변이는 종종 MSI-H 와 공존하며, MSI-H 가 감지되면 면역검사점 억제제 치료에 우선 순위를 부여한다.

MSI-H 가 없는 BRAF-V600E 돌연변이 환자의 경우 유럽 미국 식품의약청 (FDA) 은 Encorafenib 연합 시토시단 저항을 2 차 치료로 승인했다.

(3) 기타 돌연변이 억제제

NTRK 유전자 융합은 대장암에서 매우 드물며 발생률은 약 0.35% 이다.

일선, 2 선 규범 치료 후 병세 진전에 대해 NTRK 유전자 융합 돌연변이를 발견한 환자는 larotrectinib 나 entrectinib 표적으로 NTRK 로 치료할 수 있다.

RAS 돌연변이와 TP53 돌연변이는 대장 암에서 흔히 볼 수 있지만, 그 특수한 분자 구조와 기능 특성 때문에 억제제 개발이 매우 어렵다.

현재 KRAS G 12 C 돌연변이 억제제는 Sotorasib 와 Adagrasib 의 두 가지가 있다. 조기 임상실험에 따르면 말기 직장암의 완화율 (ORR) 은 각각 7. 1% 와 22% 로 나타났다.

요약

최근 몇 년 동안 전이성 결장암 치료가 크게 향상되었다.

최근 화학요법과 과녁 치료에 따라 일부 전이성 결장암 환자들은 수술을 통해 아궁이를 절제하고 심지어 치료할 수 있는 기회를 갖게 되었다.

수술 기회를 잃은 전이성 결장암 환자의 경우 유전자 돌연변이 유형 (RAS/RAF/MSI) 과 임상적 특성 (오른쪽 결장 또는 왼쪽 반결장 및 환자의 신체 상태) 에 따라 다른 치료 방안을 선택해 치료 효과를 크게 최적화했다.

DMMR/MSI-H, HER2 증폭, BRAF V600E 돌연변이, NTRK 융합과 같은 바이오 마커 검사는 환자에게 정확한 치료 기회를 더 많이 제공하고 적절한 면역 치료나 표적 치료의 혜택을 받을 수 있습니다 (표 2).

그러나 전이성 대장 암의 정확한 치료는 여전히 개선의 여지가 많으며 더 많은 바이오 마커와 그에 상응하는 정밀 치료제를 개발해야합니다.

참고

[1] 임상 실습에서 전이성 대장 암의 정밀 의료. 종양학 진보' 2022 년, 14 권: 1-25 면.

[2] 결장암 면역치료 선택의 전망: 면역검사점 차단을 뛰어넘는 현재의 지식과 미래 전망. 인생 2022,12,229.

[3] 대장 암 HER2 표적 치료: 새로운 비전. 암 치료 2022 년 2 월 22 일 개정; 105: 102363.

[4]CSCO 2020 대장 암 진단 및 치료 지침