그림 2:2006 54 38+0-2005 년 범주별' 중량폭탄' 재조합약 판매.
(약간)
5 년 만에 시장 상위 3 위 재편약의 순위는 변하지 않았지만 은리의 급속한 성장으로 각각 점유율이 하락했다. 엔리는 이미 2005 년 GM-CSF 와 공동 4 위로 올라갔고, 인터페론-α는 6 위로 떨어졌다. 적혈구 생성소의 적응증은 신장 기능 부전성 빈혈에서 암이나 암 화학요법으로 인한 빈혈로 확대되었으며, 이미 대량의 임상 증거가 있어 재조합인 적혈구 생성소가 암 환자의 삶의 질을 높일 수 있다는 것을 시사한다 [26]. 앞으로 5 년 동안 그 선두 지위가 더욱 견고해질 것이다. 재편성 인슐린 시장 점유율은 다소 하락했지만 올해 출시된 폐흡입 인슐린, 장효인슐린, 기초인슐린은 시장을 지탱할 것으로 보인다. 인터페론 치료 MS 는 항체 약물과 소분자 약물의 도전을 받게 되며, 그 발전은 억제될 수 있다. GM-CSF 는 임상 사용에서 종양 화학요법으로 인한 중성세포 감소로 인한 감염을 효과적으로 줄일 수 있다. 장시간 지속되는 GM-CSF Neulasta 는 화학요법을 한 번 사용했으며, 의사-환자 수용도가 높아 시장 점유율이 더욱 빨라질 것이다. 엔리는 최근 5 년 동안 크게 성장했지만, 항체 약품의 강한 도전을 받을 것이다. 인터페론-알파 연합 리바비린은 만성병 독성 간염을 치료하는 데 효과적이며 [10, 12], 간염 대국 일본이 비준된 후 더 큰 성장 공간이 있을 것이다. 내년 노화예는' 중량폭탄' 이 될 것으로 예상되며, 혈장 단백질 재편을 이끌고 전체 시장 점유율 구조를 대폭 조정할 것으로 전망된다. 다른 종류의 구조 조정 약물은 앞으로 5 년 안에 큰 시장을 형성하지 않을 것이다.
그림 3:200 1 및 2005 년 재조합 약물 분포 비율 변화 (왼쪽 2006 54 38+0).
(약간)
둘째, 연구 개발 동향
구조 조정 약물의 급속한 발전은 필연적이지만, 생산 전달체와 출력, 유전공학 전환과 번역 후 수정, 약 사용 방식 등 지속 가능한 발전을 해결하거나 최적화해야 하는 몇 가지 문제가 있다.
1, 생산 캐리어 및 생산량
생산능력 부족은 이미 구조 조정 약물 개발의 병목 현상이 되었다. 은리를 예로 들다. 1998 출시 6 개월 동안 미국에서만 전 세계 연간 수요 예측 [27] 을 능가하며 생산 규모 격차가 매우 컸다. 또 다른 예로, HIV 단백질을 부분적으로 사용하여 미생물제를 죽이면 HIV 의 전파를 막을 수 있지만 아직 임상 연구에 들어가지 않았다. 생산량이 충분하지 않기 때문이다 [28]. 중국뿐만 아니라 선진국에서도 사용하기 어려운 약이 많이 있습니다. 혈우병 환자의 80% 가 약물을 사용할 수 없는 것으로 추산되는데, 주로 생산능력이 부족하기 때문이다. 생산능력이 부족하여 그 가격도 높은 것으로 나타났다.
포유류 세포와 대장균은 재조합 약물의 주요 생산 전달체이다 (그림 4 참조). 대장균은 인슐린, 성장호르몬, 인터페론 베타, 인터루킨 등 번역 후 수식이 필요 없는 재조합 약물을 표현하는 데 사용된다. 당 단백질 재조합 약물은 ATryn 을 제외한 포유류 세포에서 발현되며 ATryn 은 방금 상장 허가를 받았습니다. Activase 는 첫 번째 포유동물 세포가 표현한 재조합 약물이고, Epogen 은 첫 번째 포유동물 세포가 표현한 무거운 폭탄약이다. CHO 세포는 가장 많이 사용되는 생산 전달체 중 하나로, 현재 당기화 구조는 인간과 비슷하지만 당기화 산물은 이질적인 혼합물이다. BHK 배터리는 두 번째로 많이 사용되는 배터리입니다. 또한 NSO, HEK-293 및 인간 망막 세포가 표현하는 단백질도 승인되었습니다. 현재 포유류 세포의 생산량은 시급히 증가해야 한다. 1980 년대 최대 세포 밀도는 2X 106/ml, 생산주기는 7 일, 특정 제품량은 50mg/L ... 2004 년 자료에 따르면 최대 세포 밀도는10x/kloc/에 달한다 현재 세계에서 가장 큰 세포 발효기는 20,000 리터에 달한다. 포유동물 세포 생산 시스템에서 해결해야 할 다른 문제들은 무혈청 배양기, 시들어가는 것을 늦추고 당기화 [30] 를 높이는 것이다. 효모 세포는 당화될 수 있지만 인간 당화와는 크게 달리 고자당올형에 속한다. 표현의 재조합약은 체내 반감기가 짧아 잠재적으로 면역 반응을 가지고 있다. 이에 따라 이 분야에서 돌파할 가능성이 가장 큰 것은' 인간화' 파스퇴르 피키아효모 [3 1] 가 사람과 같은 당화한 단일당 단백질을 생산할 수 있고, 목적단백질 생산량은 15g/L 에 달하며 포유류 세포의 3 배에 달할 수 있다는 점이다
그림 4: 시장에서 재조합 약물 생산 운반체의 비율.
(약간)
또 다른 돌파구는 식물 표현 시스템 (분자 농업) 입니다. 식물 당화 면역원성이 낮아 알레르기를 유발하기 쉽지는 않지만, 일부 당단백질의 기능을 바꿀 수 있다. 현재 65,438+00 개 이상의 재편성 후보 약물을 표현하는 데 사용되고 있으며, 그 중 65,438+0 개는 이미 II 기 임상 [28] 에 들어갔다. 이 시스템이 해결해야 할 문제는 표현 생산량을 더욱 높이고' 인간화' 를 통해 당화 구조를 개조하여 생산 시스템이 환경에 미치는 영향을 평가하는 것이다. 파격적인 유전자 변형 동물 생산 모델은 적어도 가까운 시일 내에 주류가 되지 않을 것이다. 문제는 유전자 변형 고등포유동물 유화단백질의 당화화는 여전히 인간과 달리 항원 변화를 초래할 수 있다는 점이다. 유럽인용 의료제품위원회 (CHMP) 는 임상사례가 너무 적다는 이유로 ATryn 출시에 이의를 제기한 적이 있다. 한편, 미국 Genzyme 의 재조합인 산성 α-포도당효소 (상품명 Myozyme) 는 원래 유전자 변형 토끼유에서 생산됐으며, 결국 CHO 세포에서 생산되어 FDA 승인 [20] 을 받았다. 유전자 변형 닭의 달걀 흰자위도 재조합 약물을 높은 수준으로 표현할 수 있지만, 아직 유전자 변형 닭이 준비한 약은 아직 승인되지 않았다. 주요 문제는 당화다. 물론, 만약 약물이 경구와 국부적으로 사용된다면, 항원성 문제는 간과될 가능성이 높다.
2. 유전자 공학 변환 및 재조합 약물의 번역 후 변형.
고순도 재조합 단백질은 인간 내원성 단백질과 동일하거나 매우 유사하여 면역 반응을 피할 수 있다. 하지만 약 30% 의 재조합 약물은 유전공학이나 다른 방법을 통해 손질되며 (그림 5), 시중에 있는 기존 재조합 단백질 약물의 유전자 전환율은 38% 라고 지적했다. 단백질 구조를 바꾸는 목적은 약대역학을 최적화하는 것이지만, 생물학적 기능을 약화시켜 새로운 항원성을 만들어낼 수는 없다.
그림 5: 상장 재조합 약물의 유전자 변형 또는 번역 후 변형 비율
(약간)
인인슐린을 재조합하는 경우 유전공학을 통해 서열을 바꾸는 제품이 많은데, 주로 B28, B29, B30 위의 아미노산 변화가 많다. 첫 번째 유전공학 개조인 인슐린 리스프로 (Lispro) 는 B28 과 B29 사이의 전환으로, 이합체와 폴리머를 생산할 가능성이 야생형보다 300 배 낮고 [32] 빨리 체내로 방출돼 빠른 역할을 한다. 돌연변이가 없는 것도 흔하다. ReFacto (구조조정 응고인자 ⅷ, 2005 년 매출 2 억 5 천만 달러) 는 돌연변이 누락 [33] 으로 체내에서 인자 ⅷ 억제제를 사용하는 혈우병 환자에게 좋은 효과가 있다. 최근 연구에 따르면 앵커 단백질 반복 시퀀스 (적혈구 등에 나타나는 33 개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 베타폴딩 반평행과 알파 나선이 있음) 는 재조합 약물의 표적 인식, 막 단백질의 방향성 및 안정성을 강화하는 데 도움이 된다 [34]. 그러나 유전 공학은 서열을 바꿀 때 매우 신중해야 하며, 약간의 변화로 인해 단백질 구상이 크게 변하여 면역반응을 유발할 수 있다. 번역 후 수식은 주로 지질화와 폴리에탄올화를 포함한다. 지질은 지방산화합가와 단백질의 정점연결을 가리켜 약물과 혈청 알부민의 친화력을 증가시켜 혈청에서의 순환시간을 연장시켜 장기적 역할을 하는 것을 말한다. 폴리에탄올화는 단일폴리에탄올화와 폴리탄올화로 나눌 수 있다. 혈장 제거율, 분해, 수용체 매개 섭취를 줄임으로써 장기 목표를 달성하는 동시에 에피토프를 차단하고 약물의 안전성을 높일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 α (폴리에틸렌 글리콜 시스템 및 폴리에틸렌 글리콜 인트론) 및 폴리에틸렌 글리콜 GCSF 는 폴리에틸렌 글리콜 화의 성공적인 예입니다 [35]. 융합 단백질은 유전자 공학을 통해 서로 다른 단백질의 다양한 기능 영역을 하나의 단백질로 만들어 이중 기능이나 새로운 기능을 원하는 것을 말한다. 이와 관련하여 많은 시도가 이루어졌지만, 지난 25 년 동안 3 명만이 비준을 받아 매우 어렵다는 것을 보여준다. 외원단백질 성공의 예는 1 개뿐이다.
3. 투여경로의 변화.
재조합 약물의 대부분은 주사 또는 정맥 경로를 통해 투여되며, 오직 두 가지 스프레이 (예: Pulmozyme) 만 액체 스프레이입니다. 당뇨병, 신장부전 빈혈 등과 같은 일부 질병은 장기약, 주사, 정맥 경로가 필요한 방식이 매우 불편하기 때문에 사람들은 약을 주는 방식에 많은 시도를 하고 있다. 2006 년 큰 돌파구를 마련했고, 푸피츠르와 안반트의 폐 흡입형 인슐린 Exubera 는 미국과 유럽에 상장할 수 있도록 허가를 받았다. 건조 분말로서 폐 흡입제형은 액체 스프레이보다 더 안정적이며 복용량을 쉽게 파악할 수 있다. 물론 Exubera 는 너무 비싸서 영국 당국은 환자당 매주 65438 달러 +08 파운드를 추가로 지불해야 하기 때문에 사용을 거부했다. 어쨌든, 이것은 많은 당뇨병 환자들의 치료 방식을 바꾸고, 그들의 고통을 덜어주며, 다른 약물 대체 주사 경로의 연구 열풍을 자극할 것이다. 국내 몇몇 과학연구기관과 회사는 투피 투여와 폐 흡입 투여 방법을 연구하는 데 만족할 만한 진전을 이루었다. 그러나 폐 흡입 인슐린은 1999 [36] 부터 III 기 임상연구에 들어가 지금까지 승인을 받았다는 점을 지적해야 한다. 이 점에서 가장 큰 기술적 어려움은 복용량의 정확성과 약물의 안정성이다.
셋. 구조 조정 약물이 직면 한 문제와 과제
일부 분석가들은 구조 조정 의약품 시장을 아름다운 나비로 묘사했다. 그런데 나비는 얼마나 날 수 있나요? 어떻게 진화할까요? 다른 말로 하자면, 마약 시장의 재편은 이미 성숙 단계에 들어섰는가? 최근 10 년 동안 시장에 큰 영향을 미치는 신제품 범주는 아직 나타나지 않았습니다. R & amp；; D 투자는 상대적으로 안정적입니다 (R & amp2002-2004 년 3 년 연속 D 총량은 6543.8+05 억 달러 [37] 로 안정되어 있습니다. 이는 시장이 너무 성숙해서 지속 가능한 발전을 제한하는 것입니다. 이는 자신의 도전입니다. 객관적으로 다른 치료 기술의 발전을 분석해 보면, 재편성 약물 시장은 가까운 장래에 진정한 도전에 부딪히지 않을 것이라고 생각하지만, 잠재적 위협은 확실히 존재한다.
1, 다른 치료제나 방법이 구조 조정 약물 시장에 도전하는 것
재조합 약물의 적응증은 대부분 단일 유전자나 명확한 간단한 원인으로 인해 발생하는 혈우병, I 형 당뇨병과 같은 단백질 기능의 결핍이나 상실로 유전자 치료에 적합하다. 재조합 약물의 유전자가 인체에서 발현을 조절할 수 있다면, 재조합 약물 시장은 어디로 갈 것인가? 유전자 치료가 단기간에 구조 조정 약물 시장에 큰 영향을 미칩니 까? 사실 1989 이후 약 1 140 의 유전자 치료 제품이 임상연구에 들어갔고, 소수만이 임상 3 기 연구 [20], 아니/KLOC-에 들어갔다. 현재 중국만 2003 년 6 월 인간 p53 유전자 기반 유전자 치료를 승인했다. 미국의 동종 제품이 이미 3 기 임상에 진입한 지 오래다. 상장이 늦어진 이유는 미국 FDA 의 비준이 5 년 생존율의 변화에 기반을 두고 있고 중국은 종양의 축소에 기반을 두고 있기 때문이다. 유전자 치료는 표적 유전자 전달의 특이성, 안정성, 통제성, 항원 성 등 핵심 분야에서 돌파해야 대량으로 시장에 진출할 수 있다. 유전자 치료가 5- 10 년 내에 구조 조정 약물에 대한 강력한 도전이 거의 없을 것으로 예상된다. 줄기세포가 췌도 세포를 생성하도록 유도하는 방법은 예상 진전을 이루지 못했고, 임상으로 가는 길은 유전자 치료보다 더 멀어질 수 있다. 항체 약물이나 핵산 적체의 작용 메커니즘은 특이성 과녁 결합으로 결합을 억제하는 물질이며, 대부분의 재조합 약물의 작용 메커니즘은 단백질 (기능) 을 보충하는 것이기 때문에 항체 약물이든 핵산 적체이든 억제 메커니즘을 가진 재조합 약물에만 심각한 도전이 된다. 엔리, 인터페론 등.
2. 모조 제약 시대가 구조 조정 약물 시장 구조에 미치는 영향.
현재 의약품 시장의 규칙은 신약 특허 보호 기간이 만료되면 모조약이 상장되는 것으로, 그 가격은 신약의 약 15% 로 의약품 이익에 큰 영향을 미친다. 예를 들어, 5 년 연속 처방약 판매량 준우승의 조콜 특허 보호가 올해 만료됨에 따라, 그 모조제약은 조콜의 가격에 영향을 줄 뿐만 아니라, 혈지약의 전체 가격을 떨어뜨릴 수도 있다. 1980 의 몇 가지 재조합 약품은 이미 특허 보호를 잃게 되었거나 곧 잃게 될 것이다. 향후 5 년 안에 100 억 달러 이상의 재조합 약품은 특허를 잃게 될 것으로 추산됩니다. 모조약 개편약이 구조약 시장을 뒤엎을 수 있을까요? 2006 년 유럽은 처음으로 두 가지 제네릭 재조합 약물의 출시를 승인했는데, 이 두 가지 약물은 두 가지 다른 버전의 인간 성장 호르몬 Omnitrope 와 Valtropin 이다. 이것은 제네릭 의약품 개편 시대의 도래를 예고하고 있는가? 사실, 약물 재편성의 상황은 소분자 약물보다 훨씬 복잡하다. 유럽에는 성장호르몬, Epo, GM-CSF, 인슐린 등 모방제약에 대한 지침이 있지만 구조와 복잡한 PEG 단백질 가공과 응고인자는 고려하지 않는다. 모조의약품을 재구성하는 것이 미국에서 어떻게 발전하느냐는 논란이 있고 FDA 도 관련 지침 원칙을 내놓지 않았다. 가장 중요한 고려 사항은 안전이다. 소분자 약물과는 달리, 같은 세포에서 같은 유전자를 표현하고 비슷한 가공 방법을 채택한다 해도, 재조합약 모조약이 원연구약과 정확히 동일하다는 보장은 어렵다. 생산 비용과 가공의 복잡성을 감안할 때, 복제 의약품 재구성이 기존 시장에 미치는 영향은 분명하지 않다. 그러나 개편약 모조제약 시대는 반드시 도래할 것이며, 개편약 시장 구도에 큰 영향을 미칠 것이다.
임상 안전성에는 위험 요소가 있습니다.
다른 약과 마찬가지로, 재조합약도 부작용을 일으킬 위험이 있다. 첫째, 재조합 약물의 역할은 단일하지 않거나 그 작용 정도를 정확하게 통제하기가 어려우며 심각한 부작용으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어, 일부 전문가들은 재조합 인간 에리트로 포이 에틴을 사용하여 암 환자의 빈혈을 교정하면 종양 성장을 촉진할 수 있다고 생각합니다 [26]. 마찬가지로, 사람의 성장 호르몬을 재구성하면 종양의 성장을 자극하고 고지혈증과 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있다. 하지만 tPA 를 적용해' 뇌졸중' 을 치료하면 출혈 성향이 생기고 혈청 기질대사단백효소 9 (MP9) 와 밀접한 관련이 있다 [33]. 둘째, 환자는 재조합 약물에 대한 항체, 주로 당화 차이와 재조합으로 인한 새로운 표위 (특히 T 세포 표위) 로 인해 임상증상 유형과 정도를 예측하기 어렵다. 가장 흔한 것은 치료 효과가 나쁘거나 효과가 없다는 것이다. 중증의 경우, 적혈구 생성소 항체 촉진으로 인한 적혈구 재생장애성 빈혈 (RBCA)[6] 과 같은 치명적인 합병증이 발생할 수 있는데, 그 원인은 알려져 있지 않다. 임상 안전 위험은 신약 승인 속도에 영향을 미치는 직접적인 요소이며 시장 발전에 영향을 미칠 수밖에 없다.
넷째, 몇 가지 아이디어
구조 조정 약물의 개발은 도전에 직면 해 있지만 가까운 장래에 더 빠른 속도로 발전 할 것이며 2020 년경에는 구조 조정 약물 개발의 분수령이 될 수 있습니다. 구체적인 시간은 병목 문제가 해결될 수 있는지, 대체 요법이 나타날 수 있는지에 달려 있다. 어쨌든, 우리가 지금 직면하고 있는 것은 아마도 마지막 발전의 기회일 것이다. 재조합 단백질의 연구는 국내에서 매우 보편적이며, 어떤 대형 연구기관도 유전자 복제와 돌연변이를 위한 플랫폼을 갖추고 있다. 많은 제약 회사들도 대규모 세포 배양과 순화 시스템을 갖추고 있으며, 재조합 약품을 개발할 수 있는 조건을 갖추고 있다. 그러나 이 기회를 잡으려면 상황을 냉정하게 분석하고 높은 출발점으로 일을 전개해야 한다.
1. 연구 개발의 출발점으로 재조합 약물을 객관적으로 선택하다.
재조합 인간 에리트로 포이 에틴, 인슐린, 인터페론-β, GM-CSF, 인터페론-α 및 일부 재조합 혈장 단백질은 재조합 약물 시장의 대부분을 차지했으며, 지난 10 년 동안 엔리만이 상기 단백질 범주를 돌파했습니다. 구조 조정 약물의 특성에 따라 시장에서 이러한 단백질 유형이 지배적 인 위치, 임상 효능 및 안전성, 시장 잠재력 및 규모의 집중적 인 구현이 결정된다는 점을 강조해야합니다. 이는 구조 조정 약물 시장에서 "무거운 폭발물" 의 판매 비율이 해마다 증가하고 있음을 알 수 있습니다. 따라서 시장 점유율을 높이기 위해 위의 단백질을 약물 연구의 출발점으로 선택하는 것이 합리적이다. 재조합 인간 프로테아제도 좋은 개발 기회를 가지고 있습니다. 융합단백질은 특이성 과녁 결합과 억제를 작용 메커니즘으로 하는 재조합약에서는 흔하지 않아 종양과 면역성 질환의 발전 추세에 부합한다. 하지만 25 년의 경험에 따르면 융합단백질은 치료성 단백질이 되기 어렵다는 것을 알 수 있다. 항원 성 때문에 외인성 단백질은 투여 경로의 돌파구를 기다려야한다. 그렇지 않으면 기회가 적다.
2. 유전공학이나 기타 개조 방법으로 기존 블록버스터를 개조하는 것을 돌파구로 삼는다.
우리는' 블록버스터' 의 절반 이상이 바뀌었고,' 블록버스터' 는 Neupogen 에서 Neulasta 로의 전환과 같은 새롭고 오래된 제품의 변화를 가지고 있다는 것을 쉽게 알 수 있다. (윌리엄 셰익스피어, Northern Exposure (미국 TV 드라마), Northern Exposure 페그-인트론 A 가 인트론 A 를 빠르게 대체하고 있고, 페가스스는 페그-인트론 A 의 발전세를 빠르게 억제하고 있어 시장이 상대적으로 성숙하고 포화됐지만' 일명 놀라운' 돌연변이는 여전히 큰 기회가 있다는 것을 일깨워 준다. 물론, 이 기회는 발병 메커니즘, 단백질의 화학 및 생리 기능에 대한 우리의 철저한 이해에서 비롯되며, 변경된 단백질의 기능과 안전성에 대한 체계적이고 정확한 평가를 위한 좋은 기술 플랫폼이 있어야 합니다. 의문의 여지 없이' 중량폭탄' 을 바꾸는 투여 경로는 구조 조정 의약품 시장의 선두에 서게 될 것이며, 미래의 항체 의약품 시장을 위한 플랫폼도 마련될 것이다.
3. 생산방식과 효율성에 있어서 돌파구를 마련하고 국제경쟁에 참여한다.
충분한 생산능력만이 시장을 점령하고 생산 원가를 낮출 수 있다. 하지만 대규모 포유류 세포 생산 기지를 설립하는 데는 약 5 년, 2 억 ~ 4 억 달러의 투자가 필요하다. 따라서 중국의 구체적인 상황에 따라 중형 포유동물 세포 배양 기지를 세우고 국제' 블록버스터' 생산을 도급할 수 있다. 현재 계약 가공은 총 생산능력의 25% 를 차지하는데, 이것도 큰 시장이다. 동시에 효모의 당화 전환과 식물, 유전자 변형 동물 표현 시스템 구축부터 중국의 독특한 우세는 빠르게 형성되어 국제 경쟁에서 눈에 띈다. 2020 년 전후의 재조합약이 다른 치료법으로 대체되거나 부분적으로 대체되더라도, 이미 세워진 생산플랫폼은 신형 항체 약품과 재조합백신 생산에 사용할 수 있어 전반적인 효과가 두드러진다.