키워드: 3 차원 정량 구조 관계, 분자 역학, 구조 기반 약물 설계, 분자 도킹
컴퓨터 시뮬레이션은 이미 실험과 이론에 이어 세 번째 연구 방법이 되어 각 과학 분야에 광범위하게 적용되어 빠르게 발전하였다. 약물 설계와 분자 시뮬레이션도 마찬가지다. 전반적인 추세는 계산의 정확도가 높아지면서 실험과의 결합이 점점 더 가까워지고 있다는 것이다. 최근 몇 년 동안 우리나라는 약물 설계와 분자 시뮬레이션 연구 방면에서 큰 진전을 이루었다. 그 중에서도 정량구조 관계는 이미 약물 연구에 광범위하게 적용되어 약물 구조 전환을 위한 강력한 도구가 되었다. 분자 시뮬레이션 연구는 빠르게 발전하고, 계산 방법이 다양하며, 시뮬레이션의 시공간적 잣대가 실제 시스템에 점점 가까워지고 있으며, 높은 수준의 성과를 거두었다.
첫째, 양적 구조-활성 관계
양적 구조 관계 (QSAR) 는 가장 먼저 발전한 분자 설계 방법이다. 알려진 화합물의 생물학적 활성성과 구조 사이의 정량적 관계가 확인되면 연구원들은 이 관계에 따라 화합물의 구조를 손질하여 더 높은 활성을 얻을 수 있다. 3D-QSAR (특히 분자력장 분석법 비교) 은 강력한 예측 능력과 직관적인 모델로 가장 일반적으로 사용되는 약물 설계 방법 중 하나가 되었습니다.
PPAR 은 티아 졸리 딘 디온과 아릴 케톤산과 같은가요? 흥분성 물질은 인슐린과 수용체 사이의 신호전도를 증강시켜 지방대사를 촉진시킨다. 비교 분자력장 분석을 통해 이 두 화합물의 3 차원 정량 구조 관계를 연구한 결과, 방향케톤산이 티아 플라보노이드류보다 활성성이 높은 이유를 밝혀내고 PPAR 을 추측한 것으로 추정된다. 이런 화합물과 결합할 때, 활성 부위의 모양은 로글리타논과 결합될 때 다를 수 있다 [1].
이숙정기페닐 잡환 화합물은 COX-2 의 억제제로 항염작용을 한다. 이숙정기페닐 잡환 화합물을 함유한 세 가지 3 차원 정량 구조 관계를 연구했다. 가능한 세 가지 중첩 모형 중 최상의 상호 검증 결과를 선택합니다. 그 결과, 정전기 작용이 화합물 활성화에 미치는 기여도가 반 데르 발스 작용보다 약간 더 크다는 것을 알 수 있습니다. 잡고리의 양전하를 늘리면 화합물의 활성성이 높아질 수 있다 [2].
비교분자력장 분석법으로 1- 이미 다졸 벤젠디 질소탁류의 법립단백질 전이효소 억제제를 연구했다. 벤젠과 이질소 (초두탁) 벤젠 고리에 있는 대체기의 부피를 늘리면 화합물의 활성성이 떨어지고, 이미 다졸 고리에 있는 대체기의 부피를 늘리면 화합물의 활성성이 높아진다는 사실이 밝혀졌다 [3].
플라보노이드류 화합물은 매우 약용 전망이 있는 항염진통제이다. 컴퓨터 보조 약물 설계 전문가 시스템 (Apex-3D) 을 이용하여 5,6-이방기 치환 브롬화물의 항염활성성과 분자 구조의 정량 관계를 연구했다. 그 결과 이 화합물의 활성성은 케톤고리 1 대체기의 활성성과 비슷하다는 것을 알 수 있다. 전하 밀도는 분자의 소수성과 양의 상관 관계가 있습니다 [4].
분자 힘 필드 분석을 비교하여 그룹을 분석하는 데 사용됩니까? 히드 록시 부틸 렌 산 락톤 내피 호르몬 길항제의 구조-활성 관계 계산에서 정전기장과 입체장외 외에 수소 결합장도 도입됐다. 그 결과 수소 결합장의 도입이 계산 결과를 크게 개선할 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한 격자 간격과 프로브 원자 유형이 계산 결과에 미치는 영향도 살펴보았습니다 [5].
ClogP 소프트웨어에서 계산한 일련의 기하학적 구조 매개변수와 logP 값을 구조 매개변수로 사용하여 2 1 칼륨 이온 채널 개방제의 정량 구조 관계를 연구했다. 그 결과 수소 수용체 원자와 소수성 부분 중심 사이의 거리는 HA-Hy, 방향환 중심의 수직선과 방향환 중심과 소수성 부분 중심 사이의 각도는? 동맥 확장 활동에 중요한 영향을 미칩니다 [6].
CATALYST 소프트웨어를 이용하여 타이로신 자극효소 억제제의 3 차원 약효단 모델을 얻었다. 연구한 두 종류의 화합물 골격은 완전히 다르지만, 약효기단은 유사하여 그들의 결합 패턴이 비슷하다는 것을 보여준다. 이 두 화합물의 약효기단은 수소 수용체, 수소 결합공급체, 지방족 소수기단, 방향족 소수기단을 포함한다. 이를 바탕으로 3 차원 구조-활성 관계 [7] 를 연구한다.
플라보노이드를 템플릿으로 일련의 플라보노이드에 대해 정량적 구조 관계와 처음부터 연구를 진행했다. CoMFA, CoMSIA, HQSAR 분석 결과 및 정전기 잠재력 계산에 따라 합리적인 약효단 모델을 제시하고 플라보노이드와 GABAA 수용체를 결합한 모델 [8] 을 제시했다.
둘째, 구조 기반 약물 설계
구조 기반 약물 설계는 새로운 구조 약물 선도 화합물을 찾는 방법 중 하나이며, 국내에서 구조 기반 약물 설계 방법을 이용해 활성 화합물을 찾는 사례가 늘고 있다. 그러나 지적재산권 등으로 이 방면에 발표된 논문은 매우 적기 때문에 이 글은 방법의 발전을 소개할 수밖에 없다.
알려진 억제제와 인지질 효소 A2 복합물의 결정체 구조를 분석하여 새로운 억제제를 설계하고 SCORE 프로그램을 사용하여 생물학적 활성을 예측했다. 이후 화학합성과 약리실험을 실시한 결과, 설계된 두 화합물은 어느 정도 활성을 가지고 있으며, 실험값은 SCORE 의 예측치와 상응한다 [9].
동원모델링과 서열 진화 궤적 분석을 통해 단백질 사전처리 효소 furin/kexin 과 거머리 억제제 (eglin C) 돌연변이의 상호 작용 패턴을 연구해 furin/kexin 아류 기질/억제제의 * * * 특징과 차이를 밝혔다. 이를 바탕으로 인터페이스 재설계 전략 [10] 을 이용하여 플린/크신 억제제를 합리적으로 재설계했다.
결합 에너지와 용제 및 표면 면적 (SASA) 을 이용하여 동적 조립 분자 모듈에 의해 생성된 분자를 선별하고 분자 유사성에 기반한 분류 방법을 개발하는 등 동적 조립 분자 모듈 방법이 향상되었습니다. 이 방법은 COX-2 및 선택적 억제제 SC-558 로 테스트되었으며 결정 구조 재현율은 16.7% 에서 58.8%[ 1 1] 로 증가했습니다. F-DycoBlock 은 DycoBlock 을 기반으로 개발되었습니다. 다중 복사 임의 분자 역학 과정에서 소분자 리간드의 유연성을 고려하면서 소분자 리간드의 평균 필드가 대분자에 미치는 영향을 고려하므로 단백질의 유연성도 고려할 수 있다. COX-2 및 HIV- 1 단백질 분해 효소로 검출 [12].
셋째, 분자 시뮬레이션
분자 시뮬레이션은 생물학적 거대 분자의 구조와 동적 행동을 시뮬레이션하여 생물학적 거대 분자의 구조와 생물학적 기능을 명확히하기 위해 풍부한 정보를 제공합니다. 일반적으로 실험 방법을 통해 이 정보를 얻기가 어렵기 때문에 분자 시뮬레이션은 생물 대분자 구조와 기능을 연구하는 중요한 수단이 되었다.
Threading 방법은 저동원성 템플릿 단백질을 기반으로 대상 단백질의 3 차원 구조를 예측하는 데 어느 정도 성공을 거두었지만, 템플릿 단백질과 대상 단백질의 3 차원 구조는 비슷하지만 시퀀스에서 2 차 구조 순서가 일치하지 않는 경우는 여전히 처리하기 어렵다. 목표 시퀀스에서 인터리브된 2 차 구조 조각을 미리 적절히 조정하면 실크법의 예측 능력 [13] 을 크게 향상시킬 수 있습니다.
Monte Carlo 방법을 사용하여 8 가지 다른 뱀독 신경독소 ⅲ 링 서열이 자유 상태와 짧은 사슬 신경독소 B 와 결합된 상태의 구상적 성질을 연구했다. 장거리 상호 작용이 실제로 단백질 표면 링 영역의 구조와 안정성에 영향을 미치는 반면, 단거리 상호 작용은 장거리 상호 작용을 통해 선별해야 하는 후보 형태만 제공합니다 [14].
블립은 최고의 팀-/BLIP-0/-? 내부 아미드효소의 단백질 억제제, 그 도메인 중 하나 1? 각구조 B 1 가능 및 TEM- 1-? 내체아미드효소의 활성 부위가 결합되어 그 활성화를 억제한다. 원 이색 스펙트럼, 푸리에 적외선 스펙트럼, MRI 스펙트럼으로 B 1 인산염 완충용액 중의 구상을 연구했다. 그 결과 용액에 B 1 이 형성된 것으로 나타났다. 코너 구조 [15].
분자 역학 방법으로 돼지 인슐린 이합체를 시뮬레이션하고 연속 매체 모형 유한 차분법으로 이합체의 정전기 전위를 계산하다. 용제 접근성을 통해 이합체의 소수성을 분석하고, 서로 다른 PH 값이 이합체의 정전기 효과와 소수성 효과에 미치는 영향을 조사했다. 분석에 따르면 약산 약 알칼리 조건 하에서 이합체의 정전기 효과와 소수성 효과가 유리하다는 것을 알 수 있다. PH 값이 6.2 일 때 이량 체의 소수성 효과가 가장 좋습니다 [16].
분자 역학 방법으로 캄토 테신의 형태를 검색하고 AM 1, PM3 및 처음부터 결정 구조에 가까운 형태를 최적화합니다. 처음부터 최적화 된 구조는 결정 구조에 더 가깝습니다. 캄토 테신 E 의 락톤 부분은 분자 내 수소 결합을 형성하여 락톤 결합의 반응 활성을 증가시켜 물에 의해 개방 루프를 유도하고 활성을 잃기 쉽습니다. 연구에 따르면 캄토 테신 (Camptothecin) 이 TopoI-DNA 복합체와 상호 작용할 때 분자 내 수소 결합이 파괴되고 에너지 보상이 크다 [17, 18].
빠른 퇴화 진화 알고리즘을 이용하여 아미노산과 아미노산 사이의 관계를 분석하다. 사이클로 덱스트린의 결합을 시뮬레이션했습니다. 14 포합물의 결합 상수와 작용에너지의 선형 회귀 분석에 따르면 이들 사이에는 좋은 연관성이 있음을 알 수 있다. 작용에너지에 대한 분석을 통해 범덕화 작용이 주요 작용을 하는 것을 발견했다. 서로 다른 키랄 아미노산과? 사이클로 덱스트린의 역할을 비교 설명 할 수 있습니까? -시클로 덱스트린의 키랄 선택성 [19].
자유에너지 교란법으로 두 가지 이산화산 억제제와 MMP-3 의 상대적 결합자유에너지를 계산했다. 자유 에너지 계산은 느린 성장과 고정 창 증가 두 가지 방법을 사용하며 모두 양방향 샘플링 전략을 사용합니다. 계산된 결합 자유에너지는 실험값과 잘 맞아서 역학 시뮬레이션의 궤적에서 억제제와 MMP-3 의 중요한 상호 작용 [20] 을 분석했다.
동원모델링을 통해 마른 풀나물 포자균 트립토판 tRNA 합성효소의 3 차원 구조를 얻었다. 분석 결과 이 합성효소의 2 차 구조는 16 을 함유하고 있는 것으로 나타났다. 나선형 5? 접고, 유일한 트립토판 Trp92 는 두 개의 하위 키 인터페이스에 있습니다. 또한 tRNATrp 와의 결합 지점, 활성 지점 및 가능한 결합 방법 [2 1] 이 예측됩니다.
단백질의 접기는 자유에너지로 움직이는 과정으로, 천연 단백질 구상은 열역학의 저능 상태에 있다. 단백질 도메인을 기반으로 한 것은 접는 단위라는 가정이다. 단백질 도메인은 별도의 접는 단위로 구조적으로 비교적 촘촘해야 할 뿐만 아니라 에너지적으로도 비교적 안정적이어야 한다. (윌리엄 셰익스피어, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질) 따라서 접힘 자유 에너지로 도메인을 나누는 것이 합리적입니다. 자유에너지 전개법을 이용하여 50 가지 다른 쌍도메인 단백질에 대한 도메인 분석을 실시했는데, 대부분의 결과는 문헌과 일치한다. 소수의 결과가 문헌과 일치하지 않지만 자유에너지법을 전개하는 구분 결과가 더 합리적일 수 있다 [22].
브라운 역학은 전갈독 Lq2 와 칼륨 채널의 결합을 시뮬레이션하는 데 사용된다. 전갈독의 3 차원 구조는 MRI 실험에 의해 결정된 22 개 구조에서 채취되었다. 그 결과 네 가지 구조만이 높은 확률과 좋은 정전기 상호 작용으로 칼륨 이온 채널과 결합될 수 있는 것으로 나타났다. 위의 네 가지 구조에 대한 삼중 접촉 분석을 통해 맞춤물의 3 차원 구조 모델을 구축하여 Lq2 와 칼륨 이온 채널의 주요 상호 작용 [23] 을 확인했습니다.
Memapsin 2 단백질 가수 분해 효소의 3 차원 구조는 상 동성 모델링 및 분자 동역학 방법에 의해 모델링되었다. Memapsin 2 단백질 가수 분해 효소의 활성 부위는 풍부한가? -축소 도메인에 의해 지원되고 활성 사이트가 세그먼트를 통과합니까? 나선은 이 영역과 연결되어 있다. -응? 머리핀 구조의 Tyr 132 는 아스파르트 산 프로테아제의 * * * 동형 특징이다. 분석에 따르면 M2 단백질 가수 분해 효소의 구조는 독특하지만 아스파르트 산 프로테아제 수퍼 패밀리 [24] 에 속한다.
넷째, 데이터베이스 및 가상 필터링
과녁과 과녁에 결합된 화합물에 대한 충분한 정보를 이미 파악했다면, 대형 화합물 데이터베이스에 대한 가상 선별은 매우 매력적이며, 고통 선별의 보충 방법으로 선도화합물을 찾을 수 있다. 최근 쿤츠가 개발한 DOCK 프로그램은 슈퍼컴퓨터에서 병렬화되어 데이터베이스 필터링 속도를 크게 높였다. 이런 방법으로 상용 화합물 데이터베이스와 중국 천연물 데이터베이스에서 일련의 칼륨 이온 채널이 발견되었다. 분비효소와 PPAR? 목표 등 생물학적 활성을 가진 화합물. 그러나 특허 출원 중이어서 결과가 아직 발표되지 않았다.
SCORE 는 반데발스 상호 작용, 금속 배위, 수소 결합, 탈용제화, 소분자의 구상 변화를 포함한 채점 함수로 소분자와 DOCK4 에서 발견된 단백질의 결합 형태를 평가하는 데 사용된다. 200 개의 단백질-리간드 복합물은 두 가지 방법을 결합하여 얻은 SCOREDOCK 프로그램에 의해 테스트됩니다. SCORE 가 DOCK 의 계산 정확도를 크게 향상시킬 수 있다는 것을 발견했습니다 [25].
Fortran PowerStation 과 Visual C++ 의 혼합 프로그래밍을 통해 DOS 에서 실행되는 컴퓨터 보조 필터링 생체 활성 화합물 (CASAC) 을 Windows 시스템에 마이그레이션합니다 [26].
XML (Extensible Markup Language) 을 기반으로 해양 천연물 데이터베이스를 구축했습니다. 현재 이 데이터베이스에는 약 1 1000 종의 해양 천연화합물과 그 분자 구조, 생물원, 생물활성, 약물작용, 이화 매개변수 및 참고 문헌이 포함되어 있다. XML 과의 통합은 데이터베이스 관리, 쿼리, 웹 게시, 데이터 교환 및 향후 확장에 도움이 되며 현재 웹 검색 기능 [27,28] 을 갖추고 있습니다.
유전 알고리즘과 무작위 검색을 결합한 분자 도킹 알고리즘이 제시되어 모양 보완과 에너지 최적화를 단계적으로 고려하는 전략을 채택했다. 무작위로 선택된 8 개의 맞춤물에 대한 테스트 결과 계산된 구상과 방향은 결정체 구조와 가깝고, 대부분의 경우 최소 평방제곱근 편차는 1.0[29] 보다 작은 것으로 나타났다.
5,6-디아 릴 치환의 피리 돈 (pyridone) 은 새로운 항 염증 및 진통제의 일종입니다. 분자 도킹 방법으로 이 화합물의 작용 이치를 연구하였다. 분자 도킹의 결과로 볼 때 ZZ- 122 는 COX-2 와 잘 결합되고 정전기 상호 작용과 반 데르 발스 상호 작용이 음수이며 반 데르 발스 상호 작용이 지배적입니다. COX- 1 과 결합된 구상이 심하게 왜곡되어 둘 사이에 강한 판데르발스 반발력이 있다. 이 결과는 이 화합물들이 COX-2 의 더 나은 선택성 억제제 [30] 일 수 있음을 보여준다.