미토콘드리아 장애에 대한 크레아틴, CoQ10 및 리포산의 유익한 효과.

미토콘드리아 장애에 대한 크레아틴, CoQ10 및 리포산의 유익한 효과.

저자 M Christine Rodriguez; Douglas J Mahoney; M Flint Beal; Mark A Tarnopolsky

출판일 2007년 p> 볼륨 Vol.35

페이지 235-242

doi10.1002/mus.20688

임팩트 팩터 2.456(2007) 2.283(2015)

요약: 미토콘드리아 질병은 다음과 같은 뚜렷한 세포적 결과를 가져옵니다. (1) ATP 생산 감소 (2) 대체 혐기성 에너지원에 대한 의존도 증가 (3) 활성 산소종 생산 증가. 이 연구의 목적은 환자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구 설계를 사용하여 위에서 언급한 세포 결과에 대한 병용 요법(크레아틴 일수화물, 코엔자임 Qα10 및 리포산)의 효과를 확인하는 것이었습니다. 미토콘드리아 세포병증, 다중 결과 변수를 목표로 함. 3명의 환자는 미토콘드리아 뇌병증, 유산산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(MELAS)를 겪었고, 4명은 미토콘드리아 DNA 결실을 겪었습니다(만성 진행성 외안근마비 환자 3명, 컨스-세이어 증후군 환자 1명). 다른 비미토콘드리아 질환이 있는 9명의 환자는 처음 두 그룹으로 나뉘었습니다. 병용 요법은 휴식 중인 혈장 젖산염과 요중 8-이소프로스탄을 감소시켰고 모든 환자 그룹에서 최대 발목 배측굴곡 강도의 감소를 약화시켰지만 MELAS 그룹에서만 더 높은 지방 함량이 관찰되었습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 미토콘드리아 기능 장애의 궁극적으로 동일한 여러 경로를 표적으로 하는 조합 치료법이 상대적으로 균일한 방식으로 세포 에너지 기능 장애의 대리 지표에 유리하게 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 에너지 전도에 영향을 미치는 장애 그룹을 나타내며 임상적, 생화학적, 유전적 이질성을 특징으로 합니다. 18 표현형은 다양하지만 대부분의 환자는 유산산증, 뇌졸중을 동반합니다. 또는 발작, 두통, 색소성 망막염, 눈꺼풀 처짐, 운동 내성 저하, 안근마비, 심근경색증, 신경병증 및 시력 상실 16 , 29 , 38

미토콘드리아 기능 장애는 다음을 포함한 많은 세포 결과를 초래합니다. ) ATP 생성 감소, (2) 대체 혐기성 에너지원에 대한 의존도 증가, (3) ) 활성 산소종(ROS) 생성 증가 16, 37 미토콘드리아 질환 치료를 위한 단일 보고는 없습니다. 위의 세포 결과를 완화합니다 16, 18. 코엔자임 Qβ10(코엔자임 Qβ10) 2 , 4 , 21 또는 크레아틴(CRM) 13 , α14 , β38과 같은 화합물의 효과는 미토콘드리아 기능 장애라는 개념에 기초합니다. ?33 미토콘드리아 질환에 대한 대부분의 치료 전략은 단일 요법에 비해 병용 요법(또는 치료 "칵테일")을 사용해 왔습니다. 그러나 일부 연구에서는 세 가지 접근법 중 하나 이상을 목표로 하는 병용 요법의 효능을 평가했습니다. ., 이는 ø8, ø25 공개 시험, ø1, ø19, ø20, ø27, ø32 또는 후향적 연구에서 보고되었습니다.

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미토콘드리아 질환에 대한 인간 실험에서 얻은 잠재적 효능의 증거 또는 제안된 화합물이 미토콘드리아 기능 장애의 최종 공통 경로 중 하나 이상을 완화할 수 있다는 인간 실험이나 시험관 내 연구에서 얻은 증거를 바탕으로 우리는 다음을 권장합니다. 다음 화합물은 잠재적인 치료 효과가 있습니다: (1) CrM(대체 에너지원 36 및 항산화제 30) (2) 알파-리포산(산화방지제 17 및 CrM 6의 흡수를 증가시킬 수 있음); 코엔자임 Qβ10? [항산화제 21로서 복합체 I의 전자 전달 사슬(ETC) 19를 우회함]. 우리는 미토콘드리아 세포병증 환자를 대상으로 CrM, CoQβ10 및 알파-리포산을 결합한 표적 복합 치료 칵테일의 효능을 조사한 무작위 이중 맹검 위약 대조 교차 시험 결과를 보고합니다.

환자: 미토콘드리아 질환이 확실하거나 의심되는 17명의 환자가 McMaster University의 신경근 및 신경대사 클리닉에서 모집되었습니다. 임상 증상, 공복 혈청 젖산염 농도, 근육 생검 결과(적색 원섬유 또는 시토크롬 C 산화효소 음성 섬유) 및 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 분석과 결합됩니다. 8번, 9번, 13번 환자에서만 DNA 돌연변이가 확인되지 않았고, 미토콘드리아 신경위장뇌병증 환자에서 확증적 테스트(티미딘 증가, 티미딘 포스포릴라제 활성 감소)만 수행되었습니다. , 낮은 호기성 능력을 가지며 "미토콘드리아 세포병증 가능성"이 있는 것으로 간주됩니다. 한 환자는 개인적인 이유로 연구의 일부를 완료하지 않았으므로 이 환자의 데이터는 분석에서 제외되었습니다. 최종 분석은 진단에 따라 세 그룹으로 나누어진 16명의 환자(여성 10명, 남성 6명)를 기반으로 이루어졌습니다. 환자 모집단의 특성은 표 1에 나와 있습니다. 첫 번째 그룹에는 미토콘드리아 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드가 있는 3명의 환자가 포함되었습니다(MELAS 그룹). 두 번째 그룹에는 만성 진행성 외안근 마비(CPEO) 진단을 받은 환자 3명과 Kearns-Sayre 증후군(KSS) 진단을 받은 환자 1명이 포함되었으며, 모두 근육 유래 mtDNA 누락(CPEO/KSS 그룹)에서 검출되었습니다. 세 번째 그룹에는 다양한 미토콘드리아 질환 환자가 포함되었습니다. 미토콘드리아 세포병증 환자 6명, 레버 유전성 시신경병증 환자 2명, 미토콘드리아 신경위장 뇌병증 환자 1명(기타 그룹). 이 연구는 기관 윤리 위원회로부터 윤리적 승인을 받았으며 모든 환자는 사전 서면 동의를 받았습니다.

CPEO, 세포병증, 미토콘드리아 세포병증, Kearns-Sayre 증후군, LHON, 레버 유전성 시신경병증, 미토콘드리아 뇌병증 및 뇌졸중 유사 증상; 뇌병증(티미딘 포스포릴라제 활성 없음, 높은 티미딘 수치).

설계/개입.

환자들은 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구에 참여했으며, 각 참가자는 2개월간 치료와 위약을 받았으며, 시험 허가 기간은 5주였습니다. 치료 단계는 매일 3g CrM, 2g 포도당 향료(Avicena, Palo Alto, CA), 300mg 알파-리포산(Tishcon, Westbury, NY) 및 120mg CoQβ10(Qgel, Tishcon)으로 구성되었습니다. :900, 21:00. 위약 단계에서는 모양과 맛이 동일한 분말(포도당 향료 5g, Avicena)과 젤 캡슐(대두유, Tishcon)을 위약으로 사용했습니다.

두 임상시험의 환자는 4시간 동안 금식한 후 각 중재 세션 전후에 매일 거의 같은 시간(2~3시간 이내)에 테스트를 완료했습니다.

측정.

참가자의 키와 몸무게는 첫 방문시에만 기록되었습니다. 다른 모든 결과 측정은 다른 모든 방문에서 수행되었습니다.

참가자들은 맞춤형 힘 센서 장치를 사용하여 악력, 발목 배측굴곡(관절 각도 90°) 및 무릎 확장 근력 테스트를 수행했으며, 데이터는 이전에 설명한 대로 데이터 수집 및 분석 소프트웨어가 포함된 컴퓨터에 직접 입력되었습니다. 38 모든 근력 측정에서 참가자들은 오른쪽에서 테스트를 받았고 손 크기에 따라 개별화되었으며 방문 사이에 일정하게 유지되었습니다. 최고 강도에 도달하기 위해 참가자는 약 30초 간격으로 3번의 5초 시험을 수행했습니다. 최상의 결과로 실험값을 기록합니다. 참가자들은 또한 1분 등척성 악력 및 발목 배측 굴곡 피로 테스트(9초 작업: 1초 휴식)를 수행했습니다. 강제 폐활량 및 1초 강제 호기량을 포함한 폐 기능 테스트는 폐활량계(Koko, PDS Instrumentation, Louisville, CO)를 사용하여 수행되었습니다. 각 환자는 값이 첫 번째 시도와 일치하는지 확인하기 위해 방문당 최소 2번의 폐활량 측정을 완료했습니다. 생체 전기 임피던스(Prism BIA 101A; RJL Systems, Clinton Twp, MI)를 수행하여 체성분을 결정했습니다.

정맥혈 샘플링 및 소변 수집.

헤파린(젖산 분석용) 또는 EDTA(CoQβ10 측정용)가 들어 있는 미리 냉각된 진공관에 전주정맥의 전혈을 수집하고 2500rpm에서 10분간 원심분리합니다. 혈장을 -80°C에 보관하세요. 각 환자는 소변 검체 샘플을 제공했으며, 그 중 약 10ml는 급속 냉동되어 크레아틴, 크레아티닌, 8-히드록시-2'-데옥시구아노신(8-OHdG) 및 8-8-이소프로스탄(8)에 대해 -80°C에서 보관되었습니다. -IsoP).

젖산염

혈장 젖산염 농도는 YSI 2300 Stat Plus 젖산염 분석기(YSI, Yellow Springs, OH)를 사용하여 측정되었습니다. 젖산에 대한 배치 내 및 배치 내 변동 계수는 각각 2.1%와 1.7%였습니다.

코엔자임 Q?10.

혈장 CoQβ10 농도는 전기화학 검출기를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정되었습니다. 혈장(0.5ml)을 1-프로판올 1ml와 CoQ9 0.5ml가 들어 있는 10ml 진공 용기에 넣고 5분간 혼합한 후 300μg에서 5분간 원심분리합니다. 0.22 μM 주사기 필터를 사용하여 샘플을 필터링하고 직접 HPLC 분석을 위해 크로마토그래피 바이알로 옮깁니다. 조효소 Qβ9의 수준은 인간 혈액에서 중요하지 않기 때문에 내부 표준으로 혼합물에 조효소 Qβ9를 첨가했습니다. 생성된 샘플을 3μm 패킹으로 포장되고 전기화학 검출기(ESA, Bedford, MA)가 장착된 역상 스테인레스 스틸 컬럼(150 x 3mm) RP‐C18에 주입했습니다. 단일 전극이 있는 가드 챔버에 연결합니다. (모델 5020; E = 350mV) 및 이중 전극이 있는 전기량 분석 셀(모델 5011; E1 = -400mV, E2 = 300mV). 전도도 염으로 50 mM 리튬 아세테이트를 함유한 혼합 및 탈기된 메탄올, 1-프로판올 및 에탄올(70:20:10)의 이동상을 유속 0.5 ml/분, 총 실행 시간 15분 미만으로 사용하시겠습니까? 첫 번째 조효소 Qβ10은 유비퀴논(E = -400 mV)을 환원시킨 후 생성된 유비퀴놀(E = 300 mV)을 산화시켜 측정됩니다. 조효소 Qβ10과 조효소 Qβ10βH2는 마지막 전극에서 가장 높은 감도로 검출되었습니다. 표준곡선의 상관계수는 0.997이다. 변동 계수는 <2%로 결정되었습니다.

크레아틴과 크레아티닌.

HPLC를 사용하여 소변 내 크레아틴 농도, 크레아티닌 및 크레아틴:크레아티닌 비율을 측정합니다. 소변(1ml)을 미세 원심분리 튜브에 넣고 10,000rpm에서 10분간 원심분리합니다. ddH?O?를 사용하여 소변 상등액을 1/10로 희석합니다(상등액 0.1ml에서 0.9ml ddH?O).

냉장 자동 샘플러를 사용하여 희석된 소변 상층액을 10°C로 유지합니다. Hewlett Packard LC1100 시리즈 HPLC(Agilent, Mississauga, Ontario)를 λ = 210 nm로 설정된 UV 검출기와 함께 사용하고 샘플을 250 x 4.6 mm C18 Phenomenex10-μHydro-RP 80 컬럼에 주입했습니다. Hewlett Packard LC1100 데이터 분석 프로그램은 교정 곡선을 생성하고 결과 데이터를 분석합니다. 이동상은 1.0ml/분의 유속으로 수산화칼륨을 사용하여 pH 5.0으로 조정된 인산이수소칼륨(20mM)이었습니다. 변동계수는 3.1%이다.

8-IsoP.

요중 8-IsoP 농도는 제조업체의 지침에 따라 상업용 효소 결합 면역흡착 분석(MediCorp, Montreal, Quebec)을 사용하여 결정되었습니다. 표준곡선의 상관계수는 0.988이다. 변동계수는 10.5%이다. 8-IsoP 값은 크레아티닌(g)을 기준으로 표현됩니다.

8-OHdG.

소변 내 8-OHdG 농도는 이전에 설명한 대로 HPLC를 사용하여 측정했습니다. 3 α8-OHdG 값은 크레아티닌(g)을 기준으로 표현됩니다.

통계.

통계 분석은 3방향(그룹 × 치료 × 시간) 또는 양방향(그룹 × 치료) 반복 측정 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 수행되었습니다. 병용 요법이 세 가지 구성 요소 각각의 항산화 특성으로 인해 젖산을 감소시키고 산화 스트레스를 감소시킬 것이라는 이전 가설을 고려하여 우리는 산화 스트레스 마커에 대한 단측 테스트를 사용했습니다. 중요한 결과가 발견되면 Tukey HSD 사후 테스트가 실행됩니다. 모든 분석은 Statistica v. 5개 소프트웨어(StatSoft, Tulsa, Oklahoma). P=0.05의 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 모든 데이터는 평균 ± SD로 제공됩니다.

코엔자임 Q?10과 크레아틴: 크레아티닌.

예상대로 혈장 CoQβ10과 소변 크레아틴:크레아티닌 비율은 위약 단계에 비해 병용 치료에서 상당히 높았습니다. 병용 요법 후 혈장 CoQβ10 농도(1.94 ± 0.89 μg/ml)는 위약(0.71 ± 0.24 μg/ml)보다 172% 더 높았습니다(Plt; 0.05; n² = 14), 크레아틴:크레아티닌 비율 600% 위약(0.35±0.20)보다 더 높았다(2.45±2.08)(P lt; 0.05).

혈장 젖산염.

혈장 젖산염에 대해 유의미한 치료 × 시간 상호 작용이 발견되었으며(P lt; 0.05, 단측), 병용 치료 단계 동안 혈장 젖산염 농도가 더 낮았고 위약 단계에서는 효과가 관찰되지 않았습니다( 그림 1).

*? P ?lt; 0.05, 단측. COMB, 병용 요법; CPEO, 만성 진행성 외부 안근마비, Kearns-Sayre 증후군, 미토콘드리아 뇌병증, 유산증 및 뇌졸중 유사 에피소드. 블랙 컬럼, 병용 요법, 위약.

FFM, TBW 및 %BF에 대해 유의한 3자 상호작용(그룹 × 치료 × 시간)(P < 0.05)이 관찰되었으며(그림 2), FFM 및 TBW는 증가하고 %BF는 감소했습니다. MELAS 그룹에만 해당됩니다.

(A) 제지방량(FFM), (B) 총 체수분(TBW), (C) 세 그룹의 각 치료 기간 전후의 체지방률(%BF). *?P ?lt; **?P ?lt; COMB, 병용 요법; CPEO, 만성 진행성 외부 안근마비, Kearns-Sayre 증후군, 미토콘드리아 뇌병증, 유산증 및 뇌졸중 유사 에피소드. 블랙 컬럼, 병용 요법, 위약.

폐 기능.

강제 폐활량이나 강제 호기량에 대한 치료, 그룹 또는 시간의 영향은 1초 이내에 관찰되지 않았습니다(표 2).

표 2. 폐 기능(n = 11).

CPEO, 만성 진행성 외부 안근 마비; FEVα1, 강제 호기량 1초, 강제 폐활량 KSS, Kearns-Sayre 증후군, 미토콘드리아 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸중 유사 발작.

근력 측정.

치료 여부에 관계없이 각 단계가 끝날 때 최대 악력이 감소하는 경향은 유의하지 않았지만(P τ = 0.054), 치료에 따른 최대 악력 감소 경향은 유의하지 않았습니다. , 그룹 또는 시간. 또한 악력이나 발목 배측굴곡 피로(최고 피로 또는 부위 피로로 표현됨) 또는 최고 무릎 신전 근력에 대한 치료, 그룹 또는 시간 효과도 없었습니다. 그러나 최대 발목 배측 굴곡 근력에서 유의미한 양방향 상호작용(치료 × 시간)이 관찰되었으며, 위약 투여 후 최대 발목 배측 굴곡 근력이 유의하게 감소했지만(31.16±13.68 Nm에서 29.06±13.31 Nm), 병용 치료에서는 관찰되지 않았습니다( 29.32±13.78Nm에서 29.31±12.05Nm)(P lt; 0.05, n = 16).

소변 8-OHdG 및 8-IsoP.

소변 8-OHdG에 대한 치료 또는 그룹 효과는 없었지만 위약과 비교하여 병용 치료 후 8-OHdG/크레아티닌이 낮아지는 통계적으로 유의미한 경향은 없었습니다(각각 3,472.05 ± 1,883.06) ng/ g 크레아티닌 대 4,165 ± 1,985.00ng/g 크레아티닌; P = 0.065). 8-IsoP의 치료 효과가 관찰되어 위약과 ​​비교하여 병용 치료 후 소변 8-IsoP/크레아티닌 함량이 더 낮았습니다(6,572.47±3,356.64ng/g 크레아티닌 대 7,463.43±3, 155.23ng/g 크레아티닌; P < 0.05 ).

CrM, CoQβ10, 리포산의 병용치료는 안정시 젖산염 농도를 감소시키고, 최대 발목 배측굴곡 근력의 손실을 방지하며, 8-IsoP를 통해 소변으로 배설되고 소변으로 반사되는 산화 스트레스를 감소시킵니다. 상당한 감소로. 모든 그룹에서 8-OHdG 배설의 방향 추세. 또한, MELAS 그룹에서 환자들은 체성분의 긍정적인 변화(FFM 및 TBW 증가, %BF 감소)를 경험했습니다. 병용 요법은 폐 기능, 최대 악력 또는 무릎 확장 근력, 악력 또는 발목 배측굴곡 비율 또는 부위 피로에 영향을 미치지 않았습니다.

돌연변이로 인해 발생하는 미토콘드리아 질환은 산화적 인산화에 결함을 초래하여 비호기성 에너지원에 대한 의존도가 증가하고16, 38 혈장 젖산염 농도가 높아집니다. 16 , 29 , 38 인산크레아틴(PCR) 시스템, 아데닐산 키나제/AMP 데아미나제 또는 해당과정/글리코겐분해가 ATP를 제공하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 해당과정/글리코겐에 대한 부정적인 영향으로 인해 해당과정에 대한 의존도가 증가하여 젖산염이 증가합니다. PCr 시스템을 강화하기 위해 본 연구에서 사용된 병용 요법에는 38 CrM이 포함되었습니다. 병용 치료 후 요중 크레아틴:크레아티닌의 증가와 혈장 젖산 농도의 감소는 병용 치료의 CrM 성분이 근육 수축을 위한 또 다른 무산소 에너지원을 제공할 수 있음을 간접적으로 시사했습니다.

미토콘드리아 질환 환자의 근육에서 총 크레아틴 36 및 PCrβ 14의 낮은 수치가 관찰되었으며, 이는 이러한 환자에서 CrM 보충의 잠재적인 이점을 더욱 뒷받침합니다. Kornblum 등의 최근 연구. 14는 CPEO 또는 KSS 환자의 근육 내 PCr에 대한 CrM 보충 효과를 연구했습니다. 대조적으로, 건강한 피험자에게서 이전에 관찰된 결과6, 11에서는 phospho-31 NMR 분광법으로 측정한 근육 내 크레아틴 농도의 상당한 증가에도 불구하고 보충 시 CrM이 작용하지 않았습니다.

14 현재 연구의 한계는 크레아틴이나 PCr 함량이 뇌나 골격근에서 측정되지 않았다는 것입니다. 그러나 Burke et al. 6은 건강한 지원자의 경우 CrM을 리포산과 결합했을 때 근육 PCr 및 총 크레아틴 농도가 CrM만 보충했을 때보다 유의하게 높았다는 것을 보여주었습니다. 따라서 리포산은 환자의 CrM 흡수를 증가시켜 휴식기 혈장 젖산 농도의 감소를 관찰할 수 있습니다.

낮은 젖산염 농도에 대한 대안적 또는 추가적인 설명은 병용 치료가 미토콘드리아 ATP 생산을 향상시킨다는 것일 수 있습니다. 코엔자임 Qβ10은 복합체 I과 II에서 복합체 III으로 전자를 전달하는 ETC의 전자 수용체입니다. 16 , 18 , 33 CoQ 10 보충의 목표는 ETC의 결함을 우회하여 ATP 생산을 최대화하는 것입니다. 16 미토콘드리아 세포병증 환자의 배양된 림프구를 사용한 연구에서는 CoQβ10과의 병용 요법이 미토콘드리아 ATP 생산을 증가시켰으며, 그 중 약 49%가 CoQβ10에 기인한 것으로 나타났습니다. 19 대조적으로, 인간 연구의 결과는 결론적이지 않습니다. 일부 보고서에서는 미토콘드리아 질환 환자의 혈장 휴지 젖산염 농도를 줄이는 데 CoQ가 유익한 효과를 보고하고 있지만 1, 2 다른 보고서는 그렇지 않습니다. 19 , 20 , 38 이전 보고서와 달리 우리 연구의 환자에게는 리포산도 투여되었습니다. 리포산은 미토콘드리아에서 자연적으로 발생하며 피루브산 탈수소효소와 알파-케토글루타레이트 탈수소효소의 중요한 보조 인자입니다. 33 리포산은 강력한 항산화제 역할을 하며 31, 33 건강한 지원자의 산화 스트레스 지표를 감소시킵니다. 17 리포산에 의한 ROS 제거 증가는 미토콘드리아 질환의 "악순환"을 늦출 수 있습니다. 이 악순환에서는 ROS 생산이 산화적 인산화의 결함을 악화시키는 mtDNA 돌연변이를 유발하여 더 많은 ROS 생성을 유도합니다. 16 따라서 코엔자임 Qβ10은 리포산과 결합하여 ATP 생산을 증가시키는 능력을 가질 수 있으며, 그 결과 대체 에너지원의 활용도가 감소하고 혈장 젖산염 농도가 낮아집니다.

병용 요법은 위약 치료 후 최고 발목 배측굴곡 근력의 감소를 약화시켰습니다. 아마도 CRM이 미토콘드리아 질환35, 38 또는 Duchenne 근이영양증34 환자와 나이가 많은 건강한 지원자의 근력을 향상시키는 것으로 나타났기 때문에 병용 요법에서 CRM의 구성 요소는 위약에 비해 근력 값이 향상될 것입니다. 5 우리가 근육의 크레아틴이나 PCr 함량을 직접 측정하지 않았다는 점을 고려하면 병용 요법의 CrM 구성 요소가 최대 발목 배측굴곡 근력을 감소시켰다고 결론 내릴 수 없습니다. 다른 연구에 따르면 CoQ를 복용하면 미토콘드리아 질환 10 보충제가 있는 사람들의 근력이 향상되는 것으로 나타났습니다. 4, 9

이전 연구에서는 CrM 보충제가 신체 구성을 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 5,34 이 연구에서 MELAS 그룹은 병용 요법 개선, FFM 및 TBW 증가, 병용 요법 후 %BF 감소를 나타냈지만 CPEO/KSS 또는 다른 그룹의 환자에서는 이러한 개선이 나타나지 않았습니다. MELAS 환자는 본 연구의 다른 두 그룹에 나타난 다른 형태의 미토콘드리아 질환 환자에 비해 더 심각한 임상 표현형을 나타냈습니다. 따라서 MELAS 환자는 체성분을 포함하여 본 연구에서 측정된 모든 변수에서 개선의 여지가 더 컸습니다.

높은 수준의 ROS와 산화 스트레스는 미토콘드리아 질환의 병태생리학과 관련이 있습니다. 대조군에 비해 미토콘드리아 질환 환자에서 더 높은 수준의 산화 스트레스가 보고되었으며21, 39 환자의 미토콘드리아 DNA 돌연변이에서 더 높은 수준의 이질성이 보고되었습니다. 7 병용 요법의 세 가지 화합물은 모두 산화 스트레스 감소 특성을 가지고 있습니다. 크레아틴은 세포가 없는 시스템에서 직접적인 항산화 특성을 가지며 15 다양한 산화제와 함께 배양된 포유류 세포에 세포 보호 효과를 제공합니다. 30 코엔자임 Qβ10은 지질과 미토콘드리아 막의 항산화제 역할을 하며 10,33 산화적 인산화의 결함을 우회하여 ETC로부터의 전자 누출을 줄일 수도 있습니다. 10 마지막으로, 건강한 지원자들은 리포산 보충 후 요중 이소프로스탄 수치가 낮아졌습니다.

17 우리는 위약과 비교하여 병용 치료 후 더 낮은 8-IsoP 농도를 관찰했지만, 8-OHdG 수준이 더 낮아지는 경향만 관찰되었습니다. 이소프로스탄은 아라키돈산의 과산화로 형성된 프로스타글란딘 유사 화합물입니다. 22 ? 24 이들은 화학적으로 안정하고 생체 내에서 형성되며 다양한 인간 조직 및 체액에서 정상 상태 수준에서 검출 가능한 과산화 특이적 산물입니다. 24 이러한 모든 특성으로 인해 8-IsoP는 가장 신뢰할 수 있는 표지로 간주됩니다. 신체의 산화 스트레스를 평가합니다. 23, 24 8-OHdG는 구아노신 잔기의 수산화에 의해 형성되며 종종 DNA 손상 ROS에 대한 바이오마커로 사용됩니다. 28,39 8-OHdG는 미토콘드리아 DNA뿐만 아니라 모든 DNA의 산화 손상에 대한 바이오마커이기 때문에 핵 DNA의 존재가 mtDNA 유익한 효과에 대한 산화 손상을 줄이는 데 사용되는 조합 치료법을 가리거나 희석시킬 수 있습니다.

미토콘드리아 질환 환자에게 기능식품의 역할을 조사한 무작위 대조 시험은 거의 없습니다. 엄격하게 조사되었으며 CRM 12, 13, 38 또는 CoQ 10, 9와 같은 단일 화합물에만 효과가 있는 제품이 검토되었습니다. 병용 치료의 효과를 조사한 다른 연구 1, 19, 20, 26, 27, 32에서는 우리 연구와 동일한 엄격한 연구 설계를 사용하지 않았습니다. 결과적으로, 이러한 연구와의 직접적인 비교는 어렵습니다. 특히 다양한 미토콘드리아 질병 집단에서 다양한 화합물, 조합 및 결과 측정이 조사되었다는 사실과 결합할 때 더욱 그렇습니다. 조합이 거의 무제한이라는 점을 감안할 때 향후 임상 시험에서 평가하기 전에 건전한 첫 번째 원칙을 기반으로 잠재적인 치료법을 테스트하려면 다양한 스크리닝 방법을 사용해야 합니다. 형질전환 동물 모델이나 잡종 동물의 사용과 같은 방법론은 현재 "미토콘드리아 칵테일"에 사용되는 12가지 정도의 화합물의 다양한 잠재적 조합을 평가하는 데 유용할 수 있습니다.

우리의 결과는 미토콘드리아 기능 장애의 세 가지 결과를 목표로 하는 CrM, CoQβ10 및 리포산의 병용 요법이 휴식 혈장 젖산 농도, 신체 구성, 발목 배측굴곡 강도 및 산화 스트레스를 개선한다는 것을 보여줍니다. 그러나 한 환자 그룹이 다른 환자 그룹보다 더 큰 이점을 갖기 때문에 하나의 치료 전략이 모든 미토콘드리아 질환에 보편적으로 적용 가능하지 않을 수 있습니다(MELASgt; CPEO/KSS = 기타).

이 연구는 Warren Lammert와 그의 가족의 관대 한 기부로 지원되었습니다. 코엔자임 Qβ10과 리포산은 Tishcon이 기증했고, 크레아틴 일수화물은 Avicena가 기증했습니다.

8-IsoP, 8-이소프로스탄; β8-OHdG, 8-히드록시-2'-데옥시구아노신, β%BF, 코엔자임 Q 10, 코엔자임 Q 10 CPEO, 만성 진행성 외부 안구마비, 크레아틴 일수화물, FFM, Kearns-Sayre 증후군, 미토콘드리아 뇌증, mtDNA, 크레아틴 인산염; ROS, 활성 산소종, TBW, 총 체수분

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