이 장에서는 항원이 처리되어 항원 펩타이드-MHC 분자 복합체를 형성하고 항원이 αβ T 세포 수용체에 제시되는 과정을 논의합니다. 위 그림에 표시된 것처럼 외인성 항원과 내인성 항원의 세포내 수송 경로는 다릅니다. 이 장에서는 MHC 클래스 I 분자 또는 클래스 II 분자에 의해 매개되는 이러한 경로의 다양한 특성을 설명하는 데 중점을 둘 것입니다.

앞서 설명한 것처럼 인체는 외부 항원(박테리아나 바이러스 등)이 들어와 질병을 일으키는 것을 방지하는 매우 효과적인 장벽을 형성해 왔습니다. 이물질이나 항원(예: 독소)이 신체에 유입되면 선천성 면역 체계의 방어 장벽(예: 식세포)이 항원을 만나기 전에 B 또는 T 세포를 파괴하여 적응 면역 반응을 촉발할 수 있습니다. 선천성 면역의 숙주 방어 시스템 내에서 온전하게 살아남는 외래 항원은 거의 없습니다. 그렇다면 보호 적응 면역 반응을 시작하는 데는 아주 적은 수의 B 또는 T 세포 항원 수용체만 필요합니다.

B 세포 항원 수용체는 침입하는 미생물과 직접 상호작용할 수 있지만 αβ TCR은 "가공된" 항원 펩타이드만 인식할 수 있습니다. 더욱이, αβ TCR에 의한 외래 항원의 인식은 외래 항원이 다른 세포의 표면에 부착된 경우에만 달성될 수 있습니다. (항원 제시 세포 APC 또는 표적 세포; 그림 10.1)

APC에는 대식세포, B 세포 및 다양한 수지상 세포가 포함됩니다(2장, 12장 및 20장). 수지상 세포는 APC 중에서 가장 뛰어난 전문 항원 제시 세포입니다(박스 10.1; 12장과 20장 참조). 이러한 APC는 식균작용, 세포외 항원 처리 및 제시에 매우 효율적이며, 종종 세포 자극 분자와 함께 면역 활성화 과정을 완료합니다. 항원성 펩타이드는 APC의 MHC 클래스 II 분자에 결합되어 T 세포에 제공됩니다(8장).

표적 세포는 세포 내 병원체에 감염된 모든 유핵 세포를 말하며, 악성 세포도 표적 세포가 될 수 있습니다. 세포내 병원체나 종양의 항원(내인성 항원)은 펩타이드로 가공된 후 MHC 클래스 I 분자와 결합되어 T 세포에 제시됩니다.

T 림프구에 의한 항원 인식은 MHC에 의해 제한됩니다. T 림프구의 주요 하위 집합인 보조 T 세포(CD4)와 세포독성 T 림프구(CD8)는 서로 다른 MHC 제한 사항을 갖습니다. CD4 T 세포와 APC의 상호작용은 MHC 클래스 II로 제한되며, CD8 T 세포와 표적 세포의 상호작용은 MHC 클래스 I로 제한됩니다(7장, 8장 및 15장). 항원을 적절한 길이의 폴리펩티드로 변환하고 자기 MHC 분자에 결합하는 과정을 항원 처리라고 합니다.

세포질에서 복제되는 바이러스 및 박테리아와 같은 세포의 세포질에서 생성된 항원성 펩타이드는 클래스 I MHC 분자와 결합하여 CD8 T 세포에 제공됩니다(7장). 엔도솜에서 생성된 항원성 펩티드는 세포외 항원(예: 독소)의 세포내 흡수 또는 엔도솜에 포획된 미생물(예: 특정 박테리아를 삼키는 대식세포)에 의해 생성되며 클래스 II MHC 분자와 결합한 다음 CD4 T 세포에 제공됩니다. . 이는 CD8 T 세포가 세포내 환경을 모니터링할 수 있고 CD4 T 세포가 세포외 환경을 모니터링할 수 있음을 의미합니다.

항원이 겪는 세포 내 처리 경로는 항원 자체의 특별한 특성보다는 항원이 클래스 I 또는 클래스 II MHC 분자를 통해 제시되는지 여부를 결정하는 주요 요소입니다.

세포외 또는 외인성 항원은 단백질 백신과 같은 세포외 단백질일 수도 있고, 엔도솜에 흡수된 후 병원체가 소화되어 생산되는 단백질일 수도 있습니다. 이들 항원은 처리되어 궁극적으로 MHC 클래스 II 분자와 결합되어 CD4 T 림프구에 제공됩니다(그림 10.2A). 첫째, APC에 의해 내부화되어야 합니다. 가용성 항원은 그대로 세포내이입됩니다. 병원체는 특수한 식세포 과정(제21장)을 통해 내재화되며, 이를 통해 엔도솜 경로로 들어갑니다. 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)과 같은 일부 유기체는 엔도솜에서 생존하도록 진화했습니다. 이들 유기체는 세포 내이지만 세포질에는 존재하지 않는다는 점에서 여전히 세포 외입니다.

이어서, 항원을 함유한 엔도솜은 산성화되고 리소솜과 융합된 다음(그림 10.2 참조), 세포 프로테아제에 의해 다양한 크기의 폴리펩티드로 분해되고 최종적으로는 아미노산으로 분해됩니다. 이 과정에서 MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 펩타이드(9~30개의 아미노산 잔기)가 생성됩니다.

APC는 또한 소포체에서 새로운 MHC 클래스 II 분자를 합성합니다. 이들 분자는 골지체를 통과하여 결국 골지체에서 분리된 소포의 일부가 되며 세포외 또는 소포 기원의 항원성 펩티드를 함유하는 엔도솜 소포와 융합할 수 있습니다. 소포체에서 골지체까지의 경로에서 MHC 클래스 II 분자의 빈 결합 부위는 불변 사슬 분자에 의해 "보호"되어 다른 폴리펩티드(예: 자가 펩티드)와의 결합을 방지합니다. 이러한 보호는 적절한 펩타이드가 클래스 II 결합 부위에 결합할 수 있는 엔도솜의 산성 환경에서 단백질 분해에 의해 제거됩니다. 점유된(항원 결합) MHC 클래스 II 분자를 포함하는 엔도솜은 엑소솜 경로로 운반되어 세포막과 융합됩니다. 이런 방식으로 외부 항원이 해당 TCR에 제시되어 해당 T 세포의 증식을 유도할 수 있습니다(그림 10.2A 참조).

바이러스 단백질과 같은 세포내 또는 내인성 항원은 "표적 세포"에 의해 처리되고 궁극적으로 MHC 클래스 I 분자를 통해 CD8 T 세포(세포독성 T 림프구, 그림 10.2B 참조)에 표시됩니다. 이 경우, 외인성 항원성 폴리펩티드는 세포질에서 생산됩니다. 예를 들어, 바이러스 감염 세포의 세포질에서 합성 및 조립된 바이러스 단백질은 세포 내 단백질 분해 경로를 통해 분해될 수 있습니다. 그림 10.2B에서는 바이러스 단백질이 세포질에서 합성되고 있습니다. 프로테아솜 경로와 같은 세포 분해 메커니즘은 8~11개의 잔기 펩타이드가 형성될 때까지 바이러스 단백질 분자를 절단할 수 있으며, 이 길이의 펩타이드는 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있습니다. 많은 펩타이드가 더욱 분해되어 비면역원성이 됩니다. 그러나 소포체에 들어가는 적절한 길이의 일부 펩타이드는 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있습니다.

세포에는 세포 단백질을 지속적으로 분해하고 활용하는 다양한 프로테아좀이 포함되어 있습니다. 병원체 단백질을 분해하는 역할을 하는 프로테아좀 성분을 코딩하는 유전자는 MHC 대형 다기능 프로테아제(LMP) 유전자에 위치합니다(그림 8.1 참조). 감염 중에 사이토카인 인터페론 감마가 방출되어 LMP 전사가 증가하므로 감염 중에 병원체 단백질 분해가 증가합니다.

폴리펩티드는 항원제시(TAP)와 관련된 운반체의 이중 사슬 분자에 의해 소포체로 운반되며, 이는 폴리펩티드가 소포체의 이중막 구조를 통과하여 결합할 수 있도록 합니다. 초기 MHC 클래스 I 분자의 펩타이드 결합 홈에 있는 소포체에서 합성되는 단백질. 이러한 작은 항원성 펩타이드의 결합은 MHC 클래스 I 분자 조립의 최종 단계에 중요합니다. 펩타이드가 없으면 클래스 I 분자는 올바르게 접히지 않으며 세포 표면으로 이동할 수 없습니다. MHC 클래스 I 분자는 골지체에서 생합성되어 세포외 경로를 통해 세포막으로 이동합니다. 골지체와 세포막이 융합된 후, 항원 펩타이드-MHC 클래스 I 분자 복합체는 이 MHC-항원 복합체에 결합할 수 있는 수용체를 운반하는 T 림프구(CD8 또는 세포독성 T 림프구)와 상호작용할 수 있습니다.

그림 10.2에 표시된 것처럼 항원이 MHC 클래스 I 또는 클래스 II 분자에 결합할 가능성은 전적으로 세포를 통한 전달 경로에 의해 결정되며 일부 특별한 요인에 의해 결정되지 않는다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 항원의 특성. 이러한 유형의 항원 처리는 또한 다당류, 지질 및 핵산이 MHC 분자의 결합 홈에 결합할 수 있도록 처리되지 않기 때문에 αβ T 세포에 의해 인식되지 않는 이유를 설명합니다.

세포질과 엔도솜에서 파생된 항원은 각각 MHC 클래스 I 또는 클래스 II 분자와 결합하여 다양한 T 세포 하위 집합을 활성화합니다(그림 10.3 및 표 10.1). CD4 T 세포는 MHC 클래스 II 분자를 통해 제시된 세포외 항원에 의해 활성화됩니다.

CD4 T 세포는 도우미입니다. 예를 들어, CD4 T 세포는 대식세포를 활성화하거나 B 세포를 자극하여 항체를 생성함으로써 도움을 제공할 수 있습니다(그림 10.3A 참조). 어떤 경우에는 CD4 T 세포가 항원을 운반하는 세포에 도움을 제공합니다. 어떤 경우에는 MHC 클래스 I 분자/세포내 항원 복합체가 CD8 T 세포를 활성화하여 감염을 억제할 수 있는 세포독성 T 림프구를 형성할 수 있습니다. 실패하면 CD8 T 세포는 세포사멸이나 세포 용해를 유도하여 표적 세포를 죽일 것입니다.

병원체가 MHC 분자에 의해 인식되는 항원성 펩타이드를 피할 수 있다면 적응 면역 체계에 의한 검출도 피할 수 있습니다. 따라서 많은 병원체가 항원 처리 과정을 방해할 수 있습니다. 예를 들어, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)은 식세포-리소좀 융합을 억제하는 능력을 획득했습니다. 이는 리소좀 프로테아제에 대한 접근을 억제하여 마이코박테리아 펩타이드가 세포 표면에 제시되기 위해 MHC 분자에 결합할 가능성을 줄입니다. 바이러스 중에서 몇몇 바이러스는 MHC 클래스 I 분자와의 결합을 방해하여 항원 처리를 방해하는 것으로 밝혀졌습니다. 예를 들어, 단순 포진 바이러스(HSV)는 TAP에 결합하여 펩타이드가 소포체로 들어가는 것을 억제하여 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있는 HSV 펩타이드의 수가 더 적습니다. 특정 아데노바이러스 균주는 MHC 클래스 I 분자의 전사를 억제하는 단백질을 발현하여 CD8 림프구에 아데노바이러스 펩타이드를 제공하는 MHC 클래스 I 분자의 수를 감소시킵니다.

일부 병원체가 숙주 방어 시스템의 탐지를 피하는 것으로 밝혀진 방식은 생존 또는 번성하려는 숙주와 미생물 간의 역동적인 상호 작용을 반영합니다. 마찬가지로 의학 연구에서는 병원체 매개 질병에 대한 더 나은 치료법을 개발하기 위해 항원 제시 과정에 대한 지식을 활용하고 있습니다(상자 10.2).

수지상 세포(DC)는 면역 반응, 특히 T 세포 매개 면역에 중요한 세포 시스템을 구성합니다. DC는 다른 세포 유형보다 더 효율적으로 T 세포에 항원을 제시할 수 있습니다. 고전적 DC(cDC)와 형질세포성 DC(pDC)는 DC의 두 가지 하위 유형입니다. 좋은 항원 제시자가 되기 위해 DC는 다음과 같은 적응 조정을 거칩니다.

1. DC는 지속적으로 형성되고 수축되는 광범위한 "수상돌기"를 가지고 있습니다(그림 2.5 참조). 이는 세포외 항원 흡수 및 T 세포와의 접촉을 위한 표면적을 증가시킵니다.

2. DC는 이동성이 있으며 골수에서 주변 조직으로 이동하여 세포외 항원을 획득합니다. DC는 Toll 유사 수용체를 활용하여 감염을 감지합니다. 감염이 감지되면 DC는 말초 기관에서 림프 기관, 특히 림프절과 같은 기관의 T 세포 영역으로 이동합니다.

3. DC는 CD4 T 세포에 항원을 제시하는 데 도움이 되는 주조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II를 매우 높은 수준으로 발현합니다.

4. DC는 인터루킨 12(IL-12)를 분비하는 cDC와 같은 사이토카인을 분비하여 T 세포의 T-helper 1 하위 집합(TH1)을 활성화할 수 있습니다. pDC는 항바이러스 효과가 있는 인터페론-α를 분비합니다.

항원 제시 세포로서 DC의 중요성으로 인해 종양 항원 백신에서의 적용을 탐구하기 위한 관련 임상 연구가 개발되었습니다. 예를 들어, 종양 항원이 탑재된 DC는 흑색종 환자를 치료하기 위한 임상 시험에 사용됩니다.

소포체 막에서 발견되는 펩타이드 운반체 TAP는 MHC 클래스 II 영역에 위치한 두 개의 유전자 TAP-1과 TAP-2에 의해 암호화됩니다. 수송체는 TAP-1과 TAP-2라는 두 단백질의 이종이합체입니다. 일부 희귀한 돌연변이는 TAP의 기능을 변경하여 펩타이드가 ER 루멘에 효율적으로 들어가는 것을 방지할 수 있습니다. 폴리펩티드 항원이 없으면 MHC 클래스 I 분자는 불안정하고 작은 부분만이 세포외 경로를 통해 세포 표면으로 운반될 수 있으며, 그 결과 MHC 클래스 I 분자의 발현이 감소하고 세포독성 T 림프구 형태가 간섭됩니다.

TAP-1 또는 TAP-2 돌연변이를 보유한 사람에게서 만성 상부 호흡기 감염이 관찰될 수 있습니다. 이들 환자의 체액성 면역은 손상되지 않았으며 항원에 반응할 수 있는 환자의 CD4 T 세포와 같은 세포 면역의 일부 측면도 정상입니다.

그러나 클래스 I MHC 분자의 발현 부족으로 인해 세포독성 T 림프구 수가 감소하여 특정 호흡기 바이러스에 대한 적절한 면역 반응을 일으키기가 어렵습니다.

대부분의 백신의 한계는 살아있는 유기체가 백신에 포함되지 않는 한 항원이 세포외 공간으로 주입된다는 것입니다. 이는 MHC 클래스 I 분자, CD8 T에 의한 항원 제시를 의미합니다. 세포는 둘 중 하나를 활성화하십시오. DNA 백신은 표준 백신 기술의 대안이며 보호 면역 반응을 활성화하는 단백질 항원(예: 바이러스 단백질 또는 종양 항원)을 암호화하는 상보적 DNA(cDNA) 서열로 구성됩니다. "유전자 총"은 피하 조직의 세포에 DNA를 주입하는 데 사용되며, cDNA는 전사되고 번역되며, 결국 단백질 분자는 항원성 펩타이드로 분해됩니다. 일부 펩타이드는 소포체로 들어가 MHC 클래스 I 분자에 결합합니다. T 세포는 세포 표면으로 이동한 후 APC 표면에서 이를 감지할 수 있습니다. DNA 백신 치료법은 현재 HIV에 대한 새로운 치료법을 찾기 위해 평가되고 있습니다. 초기 발견은 이 접근법이 특정 항원에 대해 강력하고 오래 지속되는 면역 반응을 생성할 수 있음을 시사합니다. 또한, cDNA를 코딩하는 단백질은 세포질에서 합성되므로 처리를 위해 세포에 항원을 도입하는 방법을 제공하여 클래스 I MHC 분자의 제시를 촉발하고 CTL 반응을 자극할 수 있습니다. 단백질 백신의 근육내 주사와 같은 표준 백신 접근법은 단백질이 세포내이입/클래스 II 경로에 도입되어 최종적으로 CD4 T 세포에 제시되고 항체 반응을 자극할 가능성을 갖게 됩니다.

또한, 사이토카인과 같은 다른 면역체계 강화제를 생성할 수 있는 cDNA는 상대적으로 만들기가 쉽습니다. 이러한 사이토카인을 생성하는 cDNA와 항원 단백질을 생성하는 cDNA를 결합하는 것도 좋은 방법일 수 있습니다. 앞으로도 널리 홍보하고 적용하겠습니다. DNA 백신은 유방암, 결장암, 전립선암 환자를 대상으로 임상 시험에 들어가고 있으며, 다른 종양 관련 DNA 백신도 의심할 여지 없이 뒤따를 것입니다.