비싼 노선과 최고의 노선.
최적화 경로 연구의 주요 대상으로는 곧 출시될 신약, 화합물 특허가 만료되는 약, 생산량이 많고 널리 사용되는 약 등이 있다.
최적화된 노선은 품질, 경제성, 공정 안전 및 환경 친화적인 특징을 가져야 합니다.
약물 합성 경로의 연구 내용은 두 가지 측면, 즉 합성 경로의 설계와 합성 경로의 선택을 다룹니다.
첫째, 역 합성 분석
(a) 역 종합 분석의 기본 개념과 주요 방법.
분리 및 추적 방법이라고도 하는 역합성 분석 방법은 유기 합성 경로를 설계하는 가장 기본적이고 일반적인 방법입니다.
역합성분석법의 두드러진 특징은 역논리사유로 복잡한 목표분자에서 간단한 시작 물질을 도출하는 사고 과정으로, 화학합성의 실제 과정과 정반대로' 역합성' 또는' 역합성' 이라고 불린다.
현대 유기 합성화학의 대가, 하버드 대학의 E. J. Corey 교수는 1960 년대에 역합성분석법을 정식으로 제시했다. 코리는 분리, 합성자, 합성과 동등한 개념을 제시했다.
역합성분석 과정은 대상 분자의 구조분석을 바탕으로 반복적으로 자르고 합성자를 결정하고 합성 등가물을 찾는 세 단계로 간단히 요약할 수 있다.
(2) 역 종합 분석의 핵심 링크 및 공통 전략.
역합성분석법을 이용하여 약물합성공예를 설계하는 과정에서, 절단 부위의 선택은 합성노선의 품질을 결정하는 중요한 부분이다.
절단점의 선택은 화학반응을 바탕으로 해야 한다. 즉,' 조합분리가능' 은 약물 합성경로 설계의 실제 작업에서 일반적으로 분자 골격에서 쉽게 만들 수 있는 탄소-잡키 또는 탄소-탄소 키를 절단점으로 선택한다.
화학반응에 대한 지식이 전면적일수록 합성노선의 설계 구상이 넓어진다.
약물 합성의 공정을 설계할 때, 일반적으로 경로는 가능한 한 간단하고 최소한의 반응 단계로 약물 분자 건설을 완료하기를 바란다. 그러나 간단한 노선을 추구하는 것은 약물의 질을 희생하는 대가로 해서는 안 되며, 약물 순도 등 핵심 지표를 보장하는 전제 하에 합성노선의 길이, 공정의 난이도 등을 고려해야 한다는 점에 유의해야 한다.
경로 설계 과정에서 설계자는 반응 (특히 주요 반응) 의 선택성을 충분히 이해하고 높은 선택성 반응을 사용하여 부산물의 생성을 줄여야 합니다. 필요한 경우 보호 그룹 전략을 사용하여 반응의 선택성을 높여 고품질의 제품을 얻어야 합니다.
헤테로 고리는 유기 화합물의 중요한 구조 단위입니다. 알려진 유기화합물 중 잡환 화합물은 약 65% 를 차지한다.
잡환은 약물에서 매우 흔히 볼 수 있는 구조조각으로 종양, 감염, 심혈관 질환, 당뇨병 등 주요 질병의 치료에서 흔히 볼 수 있다.
역합성 분석법으로 잡환 약물 합성 노선을 설계하는 과정에서 잡환을 독립된 구조 조각으로 분자에 도입하는 것이 한 가지 방법이다. 또 다른 방법은 잡고리를 절단 표적으로 하여 잡고리의 특정 가격 키를 절단 부위로 선택하고 잡고리를 만들어 목표 분자의 합성을 완성하는 것이다.
(3) 분자 대칭을 이용한 역합성 분석의 방법과 전략.
이러한 대상 분자의 합성 경로를 설계할 때, 우리는 분자 대칭을 교묘하게 이용하여, 두 개 (혹은 몇 개) 의 합성자가 같은 합성당량에 해당하도록, 또는 하나 (혹은 몇 개) 의 합성자가 분자 대칭을 가진 합성당량에 해당하도록 하여 역합성 분석 과정을 크게 단순화하여 간단하고 효율적인 합성노선을 설계할 수 있다. 이런 합성 경로 설계 방법을 분자 대칭법이라고 하며 역합성 분석의 특례이다.
(d) 반 합성 경로 설계에서의 역 합성 분석의 적용
기존의 화학합성약 중 대부분은 완전 합성으로 만들어졌지만, 반합성으로 준비한 약들, 특히 항감염제, 항종양제, 호르몬류 약품도 적지 않다.
반합성 디자인 사상을 이용하여 역합성 분석을 할 때, 역합성 과정이 결국 출처가 광범위하고 저렴하며 품질이 믿을 수 있는 천연물 원료를 가리키게 할 수 있도록 머리와 꼬리를 병행해야 한다. (윌리엄 셰익스피어, 역합성, 역합성, 역합성, 역합성, 역합성, 역합성, 역합성) 이 천연산물들은 대부분 미생물 대사 산물이며 식물이나 동물에서 나올 수도 있다.
(5) 역합성 분석 방법은 키성 약물 합성 경로 설계에 적용된다.
역합성 분석을 이용하여 키랄 약물 합성 노선을 설계하는 과정에서 분자 골격의 구성과 관능단의 전환뿐만 아니라 키랄 중심의 형성도 고려해야 한다!
키랄 약물의 합성에서 한 가지 방법은 먼저 외부 소화체를 합성한 다음 분할을 통해 단일 이성질체를 얻는 것이고, 다른 방법은 단일 이성질체를 직접 합성하는 것이다.
클로소이드 분할을 사용하면 합성 선형이 일반 방법과 동일한 방식으로 설계됩니다. 단, 사용되는 분할 방법은 효율적이고 신뢰할 수 있어야 합니다.
단일 이성질체의 직접 합성은 주로 키랄 소스 합성 기술과 비대칭 합성 기술의 두 가지 기술적 방법으로 구성됩니다.
키랄 풀 합성 기술은 화학적 수정을 통해 저렴하고 쉽게 얻을 수 있는 천연 또는 합성 키랄 화합물을 키랄 생성물로 전환시키는 것을 말한다.
산물 키랄 중심의 구조는 키랄 원료에 비해 유지될 수 있을 뿐만 아니라 뒤집기나 전이가 발생할 수 있다.
키랄 약물의 합성 경로 설계, 키랄 중심의 화학 반응, 분리 및 정제 과정을 신중하게 고려하여 키랄 중심의 구조가 파괴되지 않고 결국 순도가 높은 키랄 생성물을 얻어야합니다.
둘째, 유추법
(a) 비유의 기본 개념과 주요 방법.
약물 합성 공정을 설계하는 과정에서 논리적 사고에 기반한 역합성 분석 방법 외에도 유추 사고를 핵심으로 하는 시뮬레이션 유추 방법을 활용할 수 있다.
약물 합성 공정순서 설계의 아날로그 방법은 "시뮬레이션" 과 "아날로그" 의 두 단계로 구성됩니다.
"시뮬레이션" 단계에서는 먼저 약물 분자 (목표 화합물) 의 구조를 정확하고 세밀하게 분석하여 중요한 구조적 특징을 찾아야 합니다. 둘째, 다양한 문헌 검색 수단을 이용하여 목표 화합물의 구조적 특징과 비슷한 다양한 유사체와 화학적 정보를 얻을 필요가 있다. 다시 한 번, 각종 유사체의 몇 가지 합성 노선을 비교, 분석, 총결산하여 문헌보도의 유사체 합성 노선 설계 아이디어에 대한 광범위한 이해와 깊은 인식을 점진적으로 형성해야 한다.
시뮬레이션 단계에서는 먼저 많은 시뮬레이션 합성 경로에서 대상 화합물 합성에 적합할 것으로 예상되는 공정순서를 선택합니다. 둘째, 대상물과 그 유사체의 구조적 특징을 더 분석해 전자와 후자의 구조적 차이를 확인한다. 마지막으로, 선택한 유사체 합성 경로를 참고하고 약물 분자 자체의 실제 상황을 충분히 고려하여 약물 분자의 합성 경로를 설계한다.
표적이 같고 화학 구조가 매우 유사한 약물의 경우 유추를 통한 합성 경로 설계의 성공 확률이 높은 경우가 많습니다. 유추 유추 방법은 일련의 약물의 분자 골격을 구축하는 데 사용될 뿐만 아니라 일련의 키랄 약물의 키랄 중심을 구축하는 데도 사용될 수 있습니다.
(b) 유추법의 적용 범위 및주의 사항
약물 합성 공정 경로 설계의 유추 방법은 유추 사고를 핵심으로 하는 추리 모델로 고유의 한계가 있다.
일부 화학 구조가 매우 비슷해 보이는 약물 분자의 합성 노선은 비슷하지 않으며, 때로는 아주 멀리 떨어져 있다.
유추 비유로 약물 합성의 공정을 설계할 때는 반드시' 구체적 문제, 구체적 분석' 을 해야 한다. 다양한 약물 분자 구조의 특징을 충분히 이해하면서 각 약물 분자 자체의 구조적 특징을 철저히 고찰할 필요가 있다.
약물의 분자간 구조가 우세하다면 유추를 통해 합성 경로를 직접 설계할 기회가 있다면 과감하게 채택할 수 있다. 약물 분자의 성격 요인이 중요한 역할을 한다면, 직접 전면적으로 비유를 시뮬레이션할 수 없고, 간접적으로 비유를 시뮬레이션할 수 있으며, 다른 사람의 성공 경험을 교묘하게 참고할 수 있는 기초 위에서 독립적으로 생각하고, 다른 길을 개척하고, 자신의 참신한 방법을 창조할 수 있다.
첫째, 공정순서 평가 기준
산업화에 대한 전망이 좋은 최적화된 합성 경로는 품질 신뢰성, 경제성, 공정 안전 및 환경 친화적인 기본 특징을 갖추어야 합니다.
기술적 관점에서 볼 때 합성 경로 최적화의 주요 특징은 합성 전략 융합, 반응 단계 최소화, 원자재 출처 안정성, 화학 공정 실현 가능성, 생산 설비 신뢰성, 사후 처리 프로세스 단순화, 환경 영향 최소화로 요약할 수 있습니다. 위의 특성은 화학 제약 공정 경로를 평가하는 주요 기술 지표이다.
여기서 특히 지적해야 할 것은 최종 노선의 확정이 분명히 경제적 요인에 의해 제약을 받는다는 것이다. 상술한 기술 지표를 고찰하는 기초 위에서, 공정순서의 종합원가를 좀 더 정확하게 산정하고, 고출력과 저소비 노선을 공업 생산에 적용되는 실용공정순서로 선택할 필요가 있다.
수렴종합법은 선형 종합법에 비해 어느 정도 장점이 있다.
(1) 중간체 총량 감소, 필요한 시작 원료 및 시약 감소, 비용 절감
(2) 필요한 반응 용기는 작고 장비 사용의 유연성을 증가시킨다.
(3) 중간체의 합성비용을 낮추고 생산 과정에서 오류가 발생하면 손실이 상대적으로 적다.
2. 반응 단계를 최소화하십시오
다른 요소들의 차이가 크지 않다는 전제하에, 반응 단계가 적은 합성 노선은 종종 총 수율이 높고, 주기가 짧고, 비용이 낮은 장점을 보여 주며, 합성 노선의 단순성은 기술 노선을 평가하는 가장 간단하고 직관적인 지표이다.
가능한 적은 단계로 목표물의 제비를 완성하는 것은 합성경로 설계의 중요한 추구이다. 간단하고 효과적인 합성 경로는 일반적으로 잘 설계된 결과입니다.
한 단계에서 두 개 이상의 화학 전환을 실현하는 것은 반응 단계를 줄이는 일반적인 아이디어 중 하나이다.
첫 번째 단계에서 생성된 중간체가 후속 변환을 유발하고, 직렬 반응이나 도미노 반응을 일으키고, 반응 단계를 크게 줄이고, 합성 경로를 줄일 수 있도록 반응 순서를 세심하게 설계할 수 있다.
연결 반응은 두 개 이상의 서로 다른 유형의 반응이 연결되어 한 병에서 수행되는 것을 말합니다.
도미노 반응이란 일련의 반응 중 한 반응의 발생으로 다른 반응이 발생해 다단계 반응이 연속적으로 진행될 수 있다는 뜻이다.
원료 공급원이 안정되다
합성노선을 평가할 때 각 합성노선에 사용되는 각종 원자재의 출처, 규격, 공급을 이해하는 동시에 원자재의 저장과 운송을 고려해야 한다.
일부 원자재는 당분간 공급할 수 없으므로 자산을 고려해야 한다.
선택할 합성 경로의 경우 다양한 원료의 이름, 사양, 단가를 나열하고 단위 소비 (1kg 제품을 생산하는 데 필요한 다양한 원료의 수량) 를 계산한 다음 다양한 원료의 원가를 총 원자재 원가와 비교해야 합니다.
화학 기술이 가능합니다.
화학 기술의 실현가능성은 합성공예를 평가하는 중요한 지표이다.
최적화된 공정순서의 단계별 반응은 안정적이고 신뢰할 수 있어야 하며 사고 발생 확률이 매우 낮고 제품의 수율과 품질이 양호한 재현성을 갖추고 있어야 합니다. 각 단계의 반응 조건은 온화하고, 실현과 제어가 쉬우며, 고온, 고압, 극저온 등의 극단적인 조건은 가급적 피한다.
플랫폼형 반응: 최적화 조건 범위가 넓은 반응으로, 프로세스 매개변수가 최적 조건에서 약간 벗어나도 수율과 품질이 크게 영향을 받지 않습니다.
점식 반응: 프로세스 매개변수가 약간 변경되어 생산량과 품질이 현저히 떨어집니다.
5. 신뢰할 수 있는 생산 설비
산업 합성 경로 선택 과정에서 장비의 요인을 고려해야 하며, 생산 설비의 신뢰성은 합성 공정순서를 평가하는 중요한 지표입니다.
실용적인 공정순서는 가능한 한 일반 설비를 사용해야 하며, 특수 종류, 재료 및 모델 설비를 사용하지 않도록 해야 한다.
6. 사후 처리 프로세스 간소화
분리정화 등 후처리 과정은 공정 과정의 중요한 구성 요소로서 공업 생산 과정에서 노동 시간의 약 50% 와 설비 지원의 75% 를 차지한다.
전체 과정에서 사후 처리 횟수를 줄이거나 사후 처리 프로세스를 간소화하면 자재 손실 감소, 오염 물질 배출 감소, 시간 절약, 장비 투자 절약, 운영자의 노동 강도 감소, 잠재적 독성 화학 물질에 노출되는 시간 단축 등의 효과를 얻을 수 있습니다.
압축 후 처리 공정에 일반적으로 사용되는 방법은 반응이 끝난 후 산물은 분리 정화를 거치지 않고 바로 다음 단계로 들어가 몇 가지 반응을 연속적으로 조작하여 다단계 반응의' 냄비 조작' 을 실현하는 것이다.
찜질 한 숟가락' 을 사용하기 위한 전제조건은 이전 단계에서 사용한 용제와 시약, 그리고 생성된 부산물이 다음 반응에 큰 영향을 주지 않아 제품과 핵심 중간체의 순도를 떨어뜨리지 않는다는 것이다.
찹수이 한 숟가락' 을 제대로 운용하면 운영을 간소화할 수 있을 뿐만 아니라 전체 반응 노선의 총수율도 크게 높일 수 있다.
7. 환경 영향 최소화
환경보호는 우리나라의 기본 국책이며, 경제사회의 지속가능한 발전을 실현하는 근본 보증이다.
전통 화학제약공업은 대량의 폐기물을 발생시켰고, 무해화 처리 후에도 여전히 환경에 부정적인 영향을 미쳤다.
화학제약공업오염 문제를 해결하는 관건은 녹색기술을 채택하여 환경에 미치는 영향을 최소화하고, 근원에서 오염물 발생을 줄이거나 피하는 것이다.
합성노선의' 녹색성' 을 평가하려면 전체 노선의 원자경제, 각 반응 단계의 효율성, 사용된 시약 안전성을 고려해야 한다.
원자경제성은 녹색화학의 핵심 개념 중 하나로 최종 산물 중 원자량과 반응에 참여하는 모든 개시제의 원자량 비율로 정의됩니다.
원자경제가 좋은 반응은 원료분자 중 원자가 가능한 한 많이 생성물 분자에 나타나게 해야 하며, 비율은 100% 에 가까워야 한다.
둘째, 공정순서 선택
(a) 공정순서 선택의 기본 아이디어와 주요 방법
우선 이전 섹션에서 논의한 평가 노선의 주요 기술 지표에 따라 각 노선의 우열을 객관적이고 정확하게 평가해야 한다.
그런 다음 각 노선의 장단점을 반복적으로 비교하고 산업화 전망이 명확한 대체 공정순서를 선택해야 합니다.
체계적이고 엄격한 연구 논증을 거쳐 최종적으로 최적의 노선을 확정하여 시험이나 공업화 생산에 사용한다.
공정순서의 선택은 기술 분석을 기반으로 해야 하며, 시장 분석을 지향하며, 기술 분석과 시장 분석을 긴밀하게 결합하여 종합비용이 가장 낮은 최적화된 공정순서를 얻을 수 있어야 합니다.
이런 식으로 만 기업은 더 적은 자원으로 더 많은 이익 수익을 교환하고 상당한 경제적 이익을 가져올 수 있습니다. 동시에 사회에 양질의 저렴한 의약품 제품을 제공하여 좋은 사회적 효과를 낳는다.
(b) 공정순서 선택의 특허 문제
특허는 법적 규범에 의해 보호되는 발명이다. 발명 창조는 국가 심사 기관에 특허를 출원하고, 법에 따라 심사를 통과한 후 특허 신청자에게 지정된 시간 내에 발명창조의 독점적 권리를 부여한다. (윌리엄 셰익스피어, 특허, 특허, 특허, 특허, 특허, 특허, 특허)
특허권은 독점권으로 배타성을 가지고 있다. 비특허권자가 타인의 특허 기술을 사용하려면 법에 따라 특허권자의 동의나 허가를 받아야 한다.
한 국가가 특허법에 따라 부여한 특허권은 그 나라 법률의 관할 범위 내에서만 유효하다. 특허권의 법적 보호는 시간성이 있으며 특허권은 특정 시간 동안만 유효하다.
현행 특허법은 2008 년 2 월 27 일 반포된 제 3 차 개정판이다.
우리나라 특허법은 특허를 발명 실용 신안과 외관 디자인의 세 가지 범주로 나누었다.
발명이란 제품, 방법 또는 그 개선에 대한 새로운 기술 방안을 말하며, 주로 참신함, 창의력, 실용성에 나타난다.
화학 제약 기술 연구 과정에서 공예 경로나 방법이 다른 사람의 특허와 현저히 다르다는 것을 알게 되면 참신함, 창의력, 실용성의 특징을 가지고 있다면, 새로운 공예 발명 특허를 신청하고, 자신의 발명품을 보호하고, 자주지적 재산권을 형성하며, 경제적 이득을 창출하기 위해 노력할 수 있다.
어떤 경우에는 다른 사람의 특허 보호 범위를 피하기 위해 기업이 새로운 기술 노선을 개발해야 할 수도 있다.
최적의 프로세스를 개발하는 데는 수년과 많은 자금이 필요하다. 경쟁 업체를 돕기 위해 거의 모든 기업은 최적의 프로세스와 관련된 세부 사항을 공개하기를 꺼립니다.