傑斐遜出生在壹個富裕的種植園主家庭，他的父母在弗吉尼亞州非常有權勢。所以，傑斐遜小時候受過良好的教育。他五歲進英語學校，九歲進拉丁語學校，17歲進威廉瑪麗學院。由於家庭的培養，加上傑斐遜本人非常喜歡讀書，經常放下書本，非常努力地學習，所以學習成績壹直很好，尤其是語言、歷史、數學、農學和建築學。
受當時著名律師喬治·韋恩的影響，傑斐遜選擇了律師作為職業，大學畢業後從1767到1774連續做了7年律師。這段經歷為他後來的政治生涯打下了良好的基礎。
從65438年到傑斐遜學習法律的60年代，北美的獨立解放運動風起雲湧，北美殖民地與英國的矛盾日益加深，沖突時有發生。1765年，英國國王喬治三世頒布《印花稅法》，對北美殖民地征收印花稅，引起北美人民的反對。當時，壹位名叫亨利的演說家發表了反對印花稅的演講，這對傑斐遜影響很大，促使他更加關註殖民地人民的政治鬥爭。
1769年，26歲的傑斐遜當選為弗吉尼亞議會議員，從而開始了他長達60年的政治生涯。在參議員的活動中，傑斐遜越來越成熟，逐漸成為弗吉尼亞州的領袖。
1773年的“波士頓傾茶事件”正式引發了北美的獨立運動。1774年，傑斐遜出版了《英美權利概述》壹書，正式宣布北美人民有自己獨立的權利，英國無權為北美人立法。這本書出版後，立即引起了轟動。傑斐遜關於美國權利的思想傳遍了整個北美大陸，傑斐遜成為了整個北美獨立運動的領袖。
1775年，為解放而戰的北美人民在費城召開了第二次大陸會議，會議決定由傑斐遜等五人起草《獨立宣言》。傑斐遜在起草《獨立宣言》的過程中發揮了核心作用，因為他精通法律，熟悉政府系統。《獨立宣言》宣揚人人生而平等，有自由生活和追求幸福的權利，因此被馬克思譽為“第壹部人權宣言”。傑斐遜的工作為世界的自由和進步做出了巨大而深遠的貢獻。
起草完《獨立宣言》後，傑斐遜回到弗吉尼亞州，並當選為弗吉尼亞州州長。因為弗吉尼亞在任期間被英軍俘虜，他重返戰場，等待東山再起。1783年，傑斐遜擔任國會議員，提出了壹些廢除奴隸制的措施和建議，但都沒有實現。1989年，由於傑斐遜在國內外的影響，華盛頓總統任命他為美國第壹任國務卿。
1797年，亞當斯任總統，傑斐遜當選副總統。1801年。傑弗遜被選為美國第三任總統。當時美國所有城鎮都自發慶祝他的當選。
成為美國總統的傑斐遜隨即發表了著名的演講，號召全國人民團結起來，努力建設美國。他執政之初，宣布取消直接稅，開源節流，發行國債，裁減軍隊，使國家財政迅速好轉。從而贏得國內人民的廣泛支持和愛戴。
當時英法關系非常緊張，戰爭不可避免。傑斐遜敏銳地意識到，他可以利用英法之間的矛盾，獲得法國在北美的殖民地路易斯安那。路易斯安那州面積很大，但法國因為和英國關系不好，無力保護這塊殖民地，也不希望這塊土地落入英國手中。於是傑弗遜與當時的法國皇帝拿破侖三世談判，以極低的價格買下了這片廣袤而資源豐富的土地。購買路易斯安那是傑斐遜總統任期內最大的成就。
1809年，傑斐遜第二任任期屆滿，他決定離開白宮。
卸任後，傑斐遜受到全世界人民的敬仰，許多歐美人經常去拜訪他。傑斐遜投身於教育事業，利用自己的影響力建立了弗吉尼亞大學，並親自操刀這所大學的主要建築。
1826年7月4日，傑斐遜病逝，享年83歲，這壹天正好是《獨立宣言》發表50周年。