DNA 손상 중 가장 심각한 손상은 단일 및 이중 체인 파열이지만 단일 체인 파열이 더 흔합니다. 이러한 파열을 제때에 정확하게 고칠 수 없다면 게놈은 불안정해져서 암을 초래하고 심지어 세포가 죽게 될 수도 있다. (윌리엄 셰익스피어, 오셀로, 희망명언) 이중 체인 파열의 경우, 매우 적지만 상황은 더욱 심각하다. 제때에 수리할 수 없다면, 세포의 DNA 는 불안정해지고, 세포는 결국 죽게 된다.
이중 가닥 DNA 파열을 복구하는 두 가지 주요 방법이 있습니다. 하나는 비상소방대장처럼 비동원말단 결찰 (NHEJ) 을 고치는 것이다. 수리가 옳든 그렇지 않든, 먼저 부러진 DNA 를 연결한다. 이 방법의 주요 장점은 속도가 빠르지만 오류가 발생하기 쉽다는 것이다. 일단 큰 문제가 생기면 세포에 파괴적인 타격이 될 수 있다. 다른 하나는 HR (homology reconstruction) 복구입니다. 이 수리에 참여하는 단백질은 BRCA, ATM, RAD5 1 등 많다. 그 중 BRCA 단백질이 가장 유명하다. 이런 복구 방식은 수술과 마찬가지로 고충실도, 오류없는 복구 방식이다.
동원재조합 복구 (HRR) 는 중요한 DNA 이중 체인 복구 메커니즘입니다. 전리 방사선 및 기타 DNA 손상 요인으로 인한 DNA 이중 체인 파열은 HRR 의 강한 유도제로 HRR 프로세스를 시작합니다. HRR 은 다른 복구 방법에 비해 세포 내 염색체 DNA 서열의 유사성을 이용하여 정확한 복구 효과를 얻을 수 있다. HRR 은 여러 단계를 포함하는 복잡한 신호 경로이며, DSB 가 시작한 여러 HR 경로는 [1] 으로 설명되었습니다.
HRD 는 일반적으로 세포 수준의 HRR 기능 장애 상태를 나타냅니다. HRD 가 존재할 때 DSB 는 비동원말단 연결 (NHEJ), 마이크로동원말단 연결 (MMEJ), 단일 체인 어닐링 경로 (SSA) 등 충실도가 낮고 오류가 발생하기 쉬운 대체 DNA 손상 복구 경로에 지나치게 의존하여 핵산 시퀀스가 삽입/누락, 복사 수 이상
HRD 는 식별 가능한 유전자 돌연변이, 삽입/누락 패턴, 비정상적인 염색체 구조, 유전자 사본 수 변이 등을 포함한 구체적이고 정량화할 수 있는 안정적인 게놈 변화를 생성합니다. 이것은 또한 현재 HRD 임상 검사 방법을 구축하는 이론적 기초이기도 하다. 동원개편 결함 (HRD) 은 말기 난소암 환자에게 PARP 억제제가 임상 응용되는 새로운 바이오 마커가 되고, PARP 억제제와 백금류 약품이 유방암, 전립선암 등 종양에서 임상적으로 응용하는 데 지도적 가치가 있을 수 있다.
악성 종양에서 HRD 의 발생은 종양의 부위, 조직학 유형 및 사용된 검사 방법과 밀접한 관련이 있다. CHORD 알고리즘을 통해 전이성 (n=3504) 과 원발성 (n= 1854) 범암인의 전체 게놈 시퀀싱 (WGS) 을 분석합니다. 그 결과 전이암 중 HRD 발생률은 6% 로 난소암 (30%) 과 유방암, 전립선암, 췌장암 (30%) 발생률이 가장 높은 것으로 나타났다. HRR 관련 유전자의 돌연변이 빈도는 6% 로 난소 암 (30 ~ 50%) 과 유방암 (12% ~ 24%) 이 가장 흔하며 췌장암 (7.3% ~/Kloc-) 이 뒤 따른다
HRD 는 악성 종양의 비교적 안정적인 분자 표지자입니다. 조기 유방암 32 건의 8 1 소생체검사 표본의 HRD 를 평가한 결과, 같은 종양 다른 생체검사 표본의 HRD 점수가 매우 일치했다 (R 2 =0.98) [4]. 50 명의 환자의 원발성 및 재발 난소암 조직의 HRD 상태를 쌍으로 분석한 결과, 같은 환자의 원발성 및 재발 조직의 HRD 점수도 높은 일관성을 보였다 (R 2 =0.93) [5].
HRD 의 임상 검사 방법은 HRR 관련 유전자 돌연변이 검사, 게놈 scar 및 돌연변이 스펙트럼 분석, HRD 기능 검사의 세 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 다음 표는 몇 가지 관련 연구 [6-7] 를 요약한 것이다.
현재 FDA 가 승인한 Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib, 최근 NMPA 가 승인한 Fluzoparib 및 Pamiparib 와 같은 다양한 PARP 억제제가 국제적으로 출시되고 있습니다. 난소암, 전립선암, 유방암, 췌장암 등 종양에는 이미 다양한 적응증이 비준되었다. 이와 함께 HRD 는 PARP 억제제의 중요한 예후 지표인 임상검사도 빠르게 발전했다.
QUADRA 연구에서 NiRapali 치료를 받은 HRD 양성 대열 환자 98 명의 객관적 완화율 (ORR) 은 24%, 중상 예상 완화기간 (DOR) 은 8.3 개월 [8] 이었다. 보라. 1 연구에서 오라팔리+베벌단항이나 베벌단항일선 유지치료를 받은 HRD 양성환자의 중위 PFS 는 각각 37.2 개월과 17.7 개월이었고, BRCA 돌연변이 음성 HRD 양성환자의 중위 PFS 는 각각 28 .. PRIMA 연구에서 HRD 양성 /BRCA 돌연변이 그룹 질병의 진전이나 사망 위험은 60%, HRD 양성 /BRCA 야생형 그룹은 50% 감소했다. Myriad myChoice 는 위의 세 가지 연구에 사용됩니다. CDx 는 종양의 HRD 상태를 결정하고, HRD 양성은 BRCA 1/2 돌연변이 및/또는 GIS 점수 ≥42 로 정의됩니다.
ARIEL3 연구에서 FoundationOne CDx(F 1CDx) 를 사용하여 잡합성 누락을 탐지하여 HRD 상태를 확인했습니다. 여기서 잡합성 누락은 높은 임계값 ≥ 16%, HRD 입니다 탐구성 분석에 따르면 루카파글리는 치료군에서 고잡성 결핍 환자의 중간 생존 기간이 저잡성 결핍 환자 (9.7 개월 대 6.7 개월, P=0.0338) 보다 긴 반면, 플라시보 그룹에서 고잡성 결핍 및 저잡성 결핍 환자의 중간 생존 기간은 5.4 개월 [1/
심층 연구에 따르면 올라팔리는 BRCA, ATM 치병성 또는 치병성 돌연변이를 일으킬 수 있는 mCRPC 환자의 질병 진척이나 사망 위험을 66% 낮출 수 있는 것으로 나타났다. 독립심사위원회 평가를 통해 다른 HRR 유전자 발병이나 발병성 돌연변이를 앓고 있는 환자 (예: BRCA, ATM, BARD 1, RIP 1, CDK 12, CDK12)
또한 현재 Myriad myChoice 를 기반으로 하고 있습니까? CDx, FoundationFocusTM CDx 또는 유방암과 췌장암에 대한 HRD 상태 평가를 위한 유사한 방법의 임상 응용은 아직 탐색 중이다.