Ezetimibe
히말코 원숭이, 개, 쥐, 인간의 콜레스테롤 대사 마우스 모델에서 아제티미베의 콜레스테롤 강하 작용을 평가했다. 갠지스 강원숭이에게 콜레스테롤이 함유된 음식을 먹이고 서양인의 음식을 흉내낸다. 에제테미베는 갠지스 강원숭이의 혈장 콜레스테롤 수치가 높아진 ED50 (50% 유효용량) 을 0.5 로 억제한 것으로 밝혀졌나요? G /kg/ 일, 개 ED50 은 7? 쥐의 ED50 (그램/킬로그램/일) 은 30? G/kg/ 일, 쥐의 ED50 은 700? 그 결과 아제티미베는 효과적인 콜레스테롤 흡수 억제제로 나타났다.
쥐 모델에서 12 지장에 약을 투여할 때, 에제티미베의 대사물 (에제티미베-포도당산) 은 콜레스테롤 흡수를 억제하는 데 에제티미베만큼 효과적이다. 이는 포도당산대사물의 활성성이 특허약품의 활성성과 비슷하다는 것을 보여준다.
개가 아제티미베 (0.03 ~ 300mg/kg/ 일) 65438 0 개월을 복용한 후 담즙의 콜레스테롤 농도가 2 ~ 4 배 높아진다. 개에게 이택티미베 (300mg/kg/ 일) 를 1 년 동안 복용해 주었는데 담석도 발견되지 않았고 간담계에 악영향을 끼치는 것도 발견되지 않았다. 쥐가 아제티미베 (0.3 ~ 5mg/kg/ 일) 를 복용하고 정상 또는 고 콜레스테롤 사료 65438 04 일을 먹이면 담즙의 콜레스테롤 농도가 영향을 받지 않거나 정상 수준으로 떨어진다.
일련의 임상 전 연구에 따르면 아제티미베는 콜레스테롤 흡수를 선택적으로 억제할 수 있다. 아제티미베 억제 [C]? 콜레스테롤의 흡수는 소장이 글리세린 트리에스테르, 지방산, 담즙산, 프로게스테론, 에스트로톨 또는 지용성 비타민 A 와 D 의 흡수에 영향을 미치지 않는다.
4 주 12 주간의 쥐독성 연구에서 아제티미베는 시토크롬 P450 약물대사효소를 유도하지 않았다. 쥐, 개, 토끼에서 에제티미베와 HMG-CoA 환원효소 억제제 (모체약 또는 활성수산기 대사물) 사이의 약대역학 상호 작용을 관찰했다.
동물독리학
중추 신경계 독성
정상견은 심바스타틴 180mg/kg/ 일 (이 복용량은 사람이 80mg/ 일 복용하는 평균 혈약 농도의 12 배 이상) 을 복용한다.
정상견은 매일 60mg/kg 화학적으로 본품과 비슷한 약을 복용한다. (이 복용량은 최고 복용량을 복용하는 사람이 생산하는 평균 혈장 약물 농도의 30 배 이상 (총 효소 억제 활성으로 측정) 시신경 변성 (망막-무릎체 (신경) 섬유월러변성) 을 유발한다. 개 180 mg/kg/ 일 (이 복용량은 60 mg/kg/ 일과 유사한 평균 혈장 약물 농도를 생성함) 으로 치료 한 후 14 주 후 전정 달팽이관의 월러 샘플도 생겨났다.
심바스타틴 (심바스타틴) 을 360 mg/kg/ 일 복용량으로 복용할 때 (하루에 80mg 를 복용하는 평균 혈장 약물 농도의 65438 04 배 이상) 중추신경계의 혈관 손상 (혈관 주변 출혈과 부종, 혈관 주변 단핵세포 침윤, 혈관 주변 섬유소 퇴적, 소혈관 괴사 특징) 이 발생한다 이 약물 분류의 다른 약들도 비슷한 중추신경계 혈관 질환을 관찰했다.
암컷 쥐는 50 과 100 밀리그램/킬로그램/일 (AUC 는 각각 80 밀리그램/일의 22 배, 25 배) 후에 백내장 증상이 나타나고 개는 90 밀리그램/킬로그램/일 (19 배) 에 있다
발암, 돌연변이 유발 및 생식 독성
이 제품
아제티미베와 심바스타틴의 조합에 대해 동물 발암성이나 출산력 연구가 아직 진행되지 않았다. 쥐장티푸스 살모넬라균과 대장균 (대사활성화) 의 체외 미생물 돌연변이성 (Ames) 은 아제티미베와 심바스타틴과 결합해 돌연변이성의 증거를 보여주지 않았다.
체외인 외주혈 림프세포 염색체 이상 분석에 따르면 에제티미베와 심바스타틴 (신진대사 활성화) 은 모두 유도작용이 없는 것으로 나타났다. 쥐의 마이크로핵 실험에서 에제티미베와 심바스타틴 (1: 1) 의 복용량은 600 mg/kg 로 유전적 독성이 없다.
Ezetimibe
다람쥐는 혼합급식법을 사용하여 에제티미베를 주고, 수컷 다람쥐는 1500 mg/kg/ 일을 주고, 암컷 다람쥐는 500 mg/kg/ 일 (에제티미베의 총 AUC 는 0-24 시간, 약/Kloc) 을 준다. 또 쥐의 식이발암작용에 대해서도 104 주 연구를 실시했는데, 복용량은 500 mg/kg/ 일 (아제티미베 0-24 시간 총 AUC 로 계산하면 인간의 일일 노출량의 약 150 배) 에 달한다. 약물로 치료하는 쥐와 쥐에게 종양의 발병률 수치가 통계적으로 크게 증가하지 않았다.
체외에서 살모넬라균과 대장균으로 진행된 세균 돌연변이원 실험 (Ames) 에서 돌연변이가 관찰되지 않았다. 인간 외주혈 림프세포 실험 (신진대사 활성화 여부) 에서 염색체 기형 결과는 음성이다. 또한, 마우스의 시험 관내 소핵 시험 결과는 음성이었다.
다람쥐의 경구 에제티미베의 생식능력 연구에서 수컷이나 암컷 쥐의 에제티미베의 복용량이 1000 mg/kg/ 일 때 생식독성 (에제티미베의 0-24 시간 총 AUC 를 기준으로 한 일일 노출량/Kloc) 은 관찰되지 않았다.
심바스타틴
심바스타틴 25, 100 과 400 mg/kg/ 일 쥐에 대한 72 주간의 발암성 실험에 따르면 평균 혈약 농도는 구강 80 mg (총 억제 활성 AUC) 보다 약 1, 4, 8 배 높은 것으로 나타났다. 고량의 암컷과 중고량의 수컷그룹 중 간암 발병률 이 눈에 띄게 증가했고, 수컷은 최고 발병률 90% 를 기록했다. 저용량 및 고용량 여성팀의 간선종은 발병률 현저히 증가했다. 암컷, 웅중, 고량조의 폐선종 발생률도 눈에 띄게 증가했다. 대조군에 비해 고량의 수컷 그룹 부눈물샘 (설치류 눈의 샘) 의 선종이 눈에 띄게 증가했다. 25 밀리그램/킬로그램/천조는 발암성에 영향을 주지 않는다. 92 주간의 연구에서 생쥐의 투여량은 25 mg/kg/ 일, 발암작용 (AUC 로 계산한 평균 혈약 농도는 인경구 심바스타틴 80 mg 의 2 배) 이었다.
2 년 연속 심바스타틴 25 mg/kg/ 일 연구에서 암컷 쥐의 갑상선 여포 선종의 발병률 수치가 현저히 증가했다. AUC 계산에 따르면 노출 수준은 심바스타틴 80 mg 를 복용하는 사람보다 1 1 배 높다.
간세포 선종과 암은 2 년간의 50,65,438+000 밀리그램/킬로그램/일 복용량의 다람쥐 발암성 연구에서 발견됐다 (두 여성 복용량 그룹과 수컷 65,438+000 밀리그램/킬로그램/천량 그룹 중). 남성과 여성 복용량군에서는 여성 100 mg/kg/ 천조의 갑상선 여포 세포 선종이 증가하고 갑상선 여포 세포암이 증가한다. 다른 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 갑상선 종양의 발병률 수치를 증가시켰다. 그 혈약 농도 (AUC) 는 하루 80 mg 평균 혈장 약물 노출 수준의 7, 15 배 (남성) 와 22, 25 배 (여성) 에 해당한다.
간 대사가 활성화되거나 활성화되지 않은 쥐나 쥐 중에는 돌연변이성이 관찰되지 않았다는 증거가 없다. 또한 다람쥐 간세포의 체외 알칼리 용출 분석, 포유류 V-79 세포의 순방향 돌연변이 연구, CHO 세포의 체외 염색체 돌연변이 연구 또는 쥐 골수세포의 체내 염색체 돌연변이 분석에서 돌연변이성이 발견되지 않았다.
심바스타틴 25 mg/kg (환자 복용량 AUC 에 따르면 80mg/ 일 최대 노출 수준의 4 배) ***34 주 후 수컷 쥐의 생식력이 떨어졌다. 그러나 후속 수컷 쥐의 생식력 실험에서 같은 용량의 심바스타틴 *** 1 1 주 (부고환 발육과 성숙을 포함한 정자 발육의 전체 주기) 를 복용해 출산력에 미치는 영향을 관찰하지 못했다. 이 두 가지 실험현미경 하에서 쥐 고환의 변화는 모두 관찰되지 않았다. 180 밀리그램/킬로그램/일 (사람이 먹는 80 밀리그램/킬로그램/일의 최대 접촉 수준보다 22 배 높음) 과 정관 퇴화 (생정상피괴사와 손상) 를 관찰했다. 개가 10 mg/kg/ 일을 복용할 때 약물과 관련된 고환 위축, 정자 생성 감소, 정모세포 변성, 거세포 형성 (AUC 에 따르면 약 80 mg/ 일의 두 배) 이 관찰되었다. 상술한 발견의 임상적 의의는 아직 분명하지 않다.
임상 약리학
작용기
이 제품
혈장 콜레스테롤은 소장 흡수와 내원성 콜레스테롤 합성에서 유래한다. 본 제품은 지질약품으로, 아제티미베와 심바스타틴을 함유하고 있으며, 두 가지 메커니즘은 서로 보완한다. 본 제품은 콜레스테롤 흡수와 합성을 억제함으로써 혈장 총 콜레스테롤, 저밀도지단백질 콜레스테롤, 지방단백질 B, 글리세린, 비밀도지단백질 콜레스테롤 수준을 낮추고 고밀도지단백질 콜레스테롤 수준을 높일 수 있다.
이 제품은 심혈관 발병률 및 사망률 방면에서 심바스타틴보다 더 유익하다는 것을 증명하지 못했다.
Ezetimibe
아제티미베는 소장의 콜레스테롤 흡수를 억제함으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 낮춘다. 현재 연구에 따르면 아제티미벨의 분자 표적은 스테롤 전달체 니만-피크 C1-like1(NPC1L1) 이다. KLOC-0/8 명의 고 콜레스테롤 혈증 환자에 대한 2 주간의 임상연구에서 플라시보에 비해 소장의 콜레스테롤 흡수를 54% 억제했다. 본 제품은 지용성 비타민 A, D, E 의 혈장 농도에 임상 영향을 주지 않으며 아드레날린 코르티코 스테로이드 생성을 줄이지도 않습니다.
에제테미베는 소장 솜털 상피의 브러시 가장자리에 달라붙어 콜레스테롤 흡수를 억제하여 소장에서 간으로의 콜레스테롤 수송을 줄였다. 이것은 간에서 콜레스테롤의 저장을 줄이고 혈액에서 콜레스테롤의 제거를 증가시킨다. 이 독특한 작용 메커니즘은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 작용 메커니즘과 딱 맞아떨어진다. (참조 임상 연구)
심바스타틴
심바스타틴은 HMG 를 억제합니까? 보조효소 A 는 메틸산 (콜레스테롤 생합성 경로의 초기 단계) 으로 전환되어 콜레스테롤 함량을 낮춘다. 또한 심바스타틴은 VLDL 과 TG 수준을 낮추고 HDL-C 를 높일 수 있습니다.