기업에 있어서, 약물 결정형의 정량 연구는 약물의 품질 통제에 중요한 의미가 있을 뿐만 아니라, 약물 결정형의 지적재산권 방면의 특허에도 초점을 맞추고 있다. 예를 들어, 프로토타입의 생물과 동등하거나 효능이 더 좋은 신정형 약물은 추가 특허 연장 약물의 특허 보호 기간으로 사용될 수 있으며, 결정형의 정량 연구도 결정형 특허 보호를 지원하는 중요한 근거이다.
현재 X-레이 회절 (XRD), 레이맨 스펙트럼 (Raman), 동적 물 흡착 (DVS), 차차 스캔량 열법 (DSC) 및 적외선 스펙트럼 (IR) 은 결정형의 정량 연구에 널리 사용되고 있습니다. 이 기사에서는 주로 이러한 분석 방법을 소개합니다.
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X 선 회절 (x 선 회절)
X 선 회절은 약물 결정형을 연구하는 주요 방법이다. 이 방법은 결정화와 무정형을 구분하고, 결정체 품종을 식별하고, 혼합물과 화합물을 구분하고, 약물의 결정체 구조를 결정하고, 세포 매개변수 (예: 원자 간 거리, 링 평면 간 거리, 양쪽 각도 등) 를 측정하는 데 사용할 수 있습니다. ) 그리고 다른 결정 형태를 비교하십시오. X 선 회절은 분말 회절과 단결정 회절로 나눌 수 있습니다. 전자는 주로 결정질 물질의 감정 및 순도 검사에 사용되며, 후자는 주로 분자량과 결정체 구조의 측정에 사용됩니다.
①X 선 분말 회절 법
XPRD 는 초기에 개발된 약물 결정체 분석 방법으로, 다양한 결정체 혼합물의 정량 분석과 결정도 측정에 널리 사용되고 있다. 이런 방법으로 측정한 각 결정체의 회선 강도와 분포에는 결정형 변화, 결정도, 결정체 구조 상태, 혼합 결정 여부 등의 정보를 얻을 수 있는 특별한 법칙이 있다. 이 방법을 적용할 때는 분말의 섬세함에 주의해야 하며, 견본을 만들 때는 연마 및 체질 과정에서 결정형 전환이 발생하는지 여부에 특히 주의해야 한다. 연구 방법은 주로 단봉법, 다봉법, 전보법이 있다.
② 단결정 x 선 회절 법
SXRD 의 분석 대상은 단결정입니다. 원리는 X-레이가 결정체에 미치는 회절 효과를 이용하는 것입니다. 분석 데이터는 어떤 결정형의 결과를 나타냅니다. SXRD 방법은 샘플 결정형의 원인을 밝히고 해당 결정형의 다양한 결정학 정량 데이터를 제공합니다. SXRD 를 사용하여 데이터를 분석하고 100% 순수 결정산물의 PXRD 스펙트럼과 데이터를 이론적으로 계산하여 결정물질의 표준 스펙트럼으로 사용합니다.
보조재 희석, 조작 또는 기기 편차, 샘플 준비 중 무기물 등의 영향을 줄이기 위해 제제 중 결정형 정량 연구는 보통 다른 방법과 결합되는데, 그 중 가장 전형적인 것은 Varasteh 등의 연구이다. 저자는 XPRD 와 푸리엽 변환 적외선 스펙트럼과 레이맨 스펙트럼을 결합하여 ALZA 가 개발한 OROS 영화 REJ-333369B 를 정량화하는 데 성공했다.
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라만 스펙트럼 (RM)
적외선 스펙트럼과 마찬가지로 레이맨 스펙트럼은 진동 스펙트럼 기술이다. 차이점은 전자가 분자가 진동할 때 쌍극자 모멘트의 변화와 관련이 있고, 레이맨 효과는 분자극화율 변화의 결과라는 것이다.
화합물의 관능단이나 화학 결합의 레이맨 변위는 적외선 스펙트럼에서의 흡수파 수와 일치하기 때문에 레이맨 스펙트럼의 분석은 적외선 흡수 스펙트럼의 분석과 비슷하다. 일반적으로 레이맨 스펙트럼에 나타나는 강대는 적외선 스펙트럼에서는 약한 띠가 되고, 그 반대도 마찬가지입니다. 따라서 이 두 스펙트럼 기술은 종종 서로 보완한다.
레이맨 스펙트럼봉은 선명하고 날카로워 정량 속도가 빠르다. 특히 수성 슬러리 (예: 현탁액 등) 의 다중 형태 분석에 적합하다. ), 의약품 중 다결정 유형을 직접 결정할 수 있습니다.
레이맨 스펙트럼의 장점은 빠르고 정확하며, 측정할 때 일반적으로 샘플을 손상시키지 않으며, 샘플 준비는 간단하거나 필요하지 않다는 것이다. 스펙트럼 밴드 신호는 일반적으로 가시광선 또는 근적외선 범위 내에 있으며 광섬유와 효과적으로 결합될 수 있습니다. 즉, 레이저에 투명한 매체 (예: 유리, 타이밍 또는 플라스틱) 에 캡슐화하거나 샘플을 물에 용해하여 밴드 신호를 얻을 수 있습니다. 현대 레이맨 스펙트럼은 사용이 간단하고, 분석 속도가 빠르고 (몇 초에서 몇 분) 성능이 믿을 만하다. 따라서 라만 스펙트럼과 다른 분석 기술의 결합은 어떤 의미에서 다른 스펙트럼 결합 기술보다 더 간단합니다 (단변수와 다변수 방법 및 교정을 사용할 수 있음).
그림: L- 글루타메이트 수용액, 알파 결정체 현탁액, 베타 결정체 현탁액의 레이맨 스펙트럼.
출처: 모우신. L- 글루타메이트 다형성의 정량 분석에서 라만 분광학의 응용 [J]. 화학 엔지니어, 20 13(08):3 1-33.
-응?
셋；삼；3
동적 물 흡착 (DVS)
동적 물 흡착 (DVS) 은 용제가 샘플에 흡수되는 속도와 정도 (예: 건조 가루가 흡수되는 경우) 를 테스트하는 비중 테스트 기술입니다. 샘플 주위의 증기 농도를 변경한 다음 변경된 샘플의 품질을 테스트하여 실험 결과를 얻었다. 습도가 점차 증가하여 유발된 무정형이 결정상태로 바뀌는 과정에서 일반적으로 품질 손실 과정이 있다.
상대 습도 및 시간에 따른 샘플 무게의 변화 곡선을 감지하여 샘플의 수분 흡착 균형, 흡착 및 탈착, 확산 계수, 침투 계수 등 물리적 화학장을 연구할 수 있습니다. 약물 결정형 연구에서 소량의 무정형 불순물의 정량에 적용되며, 특수제형에 쓰인다.
-응?
사
시차 주사 열량계 (DSC)
결정체는 결정형 변환이나 용융 과정에서 열 효과를 내기 때문에 각기 다른 온도 영역에서 서로 다른 결정형의 용융 또는 결정형 변환 텅스텐을 사용하여 샘플의 각 결정형의 상대적 함량을 정량적으로 분석할 수 있습니다. 시차 스캔량 열법은 감도가 높고 정량 연구가 편리하여 용융점이 큰 혼합물에서 서로 다른 결정팀의 함량을 정확하고 정확하게 분석할 수 있다.
DSC 법은 견본의 손상을 피할 수 없기 때문에 견본이 적고 견본이 비싼 견본에 대한 분석 검사에 적합하지 않다. 동시에 샘플의 입도, 무게, 온도 상승률, 샘플 불균형, 혼합 등이 최종 실험 결과에 영향을 미칩니다. 따라서 약물 결정제의 정량을 연구할 때 다른 분석 기술과의 결합을 고려할 필요가 있다.
그림: 결정형 A 함량이 다른 혼합물의 DSC 곡선.
출처: 원교, 장애명, 방강림. 시차 스캔량 열정량으로 아데포베에스테르 결정형을 측정하는 연구 [J]. 분석 테스트 기술 및 기기, 2008(02): 105- 108.
다섯；오；5
적외선 스펙트럼
근적외선 스펙트럼 기술은 최근 몇 년 동안 광범위하게 적용되었는데, 특히 대량의 샘플의 빠른 감별과 수분 측정에 있어서 더욱 그러하다. 근적외선 스펙트럼은 에탄올의 물, 아미노기가 있을 때의 히드 록시, 탄화수소의 에탄올, 3 차 아민이 있을 때의 1 차 아민 및 2 차 아민과 같은 수산기와 아미노기의 측정에 특히 적합합니다.
일부 화합물은 고체 상태에서 다정형이 발생하여 적외선 스펙트럼의 차이를 초래할 수 있다. 일반적으로 구조적 뉘앙스는 적외선 스펙트럼에 뚜렷한 차이를 만듭니다. 적외선 스펙트럼에는 대량의 흡수봉이 있으며, 때로는 사전 분리 없이 알려진 그룹 혼합물의 특정 그룹을 정량적으로 측정할 수 있는 경우도 있다.
고체 샘플 기술을 사용할 때 가장 흔한 문제는 다결정 현상이다. 결정형에 따라 고체 샘플의 적외선 스펙트럼은 왕왕 다르다. 측정할 성분의 결정형이 바뀌었고, 보조재도 방해를 받았다. 이 경우 적외선 스펙트럼은 일반적으로 식별에 적합하지 않습니다. 적외선 스펙트럼은 결정형은 다르지만 적외선 스펙트럼은 같거나 차이가 크지 않은 약물에 대해서는 구별하기 어렵다. 예를 들어, 페닐 에틸 아트로핀의 I 결정형은 II 결정형의 적외선 스펙트럼과 같거나 샘플의 순도가 부족하면 적외선 스펙트럼을 구별하기가 어려울 수 있습니다.
라벨
위에서 언급한 정량 방법 외에도 중적외선 스펙트럼, 근적외선 스펙트럼, 고체 MRI, 테라헤르츠 스펙트럼 등이 있다. 결정체 형태 연구에도 쓰인다. 일반적으로 몇 가지 방법을 결합하여 결정형 연구를 하여 각자의 부족을 메울 수 있다. 약물 다태성의 수량화도 약물 개발에 없어서는 안 될 부분이다.
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끝
선전 () 시 신양위강 () 기술유한공사는 일관성 평가에 중점을 둔 결정체 선별, 제형 혁신,' 원약 무손실 역분석' 에 주력하는 신종 기업이다. 신양위강은 20 15 에 설립되었는데, 당시 중국의 의약업계가 급속히 발전하고 있었다. 1,100m2 를 보유한 표준화된 실험실. 중앙유럽 합자회사로서, 우리는 제약회사에 맞춤형 기술 서비스를 제공하기 위해 최선을 다합니다. Dell 의 비전은 최고급 품질의 약품을 중국 시장에 공급하고 전 세계 제약 업계에 고품질의 솔리드 스테이트 기술 서비스를 제공하는 것입니다.