MicroRNA(miRNA; miR)는 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있으며, 다양한 종양에서 비정상적으로 발현된다. 암 관련 miRNA의 발현을 조절하는 것은 진행성 암 치료를 위한 차세대 약물 모델이 될 것으로 기대됩니다. ?
2021년 6월 일본 연구자들은 다양한 암 병리와 관련된 종양 관련 miRNA와 암 miRNA 치료 응용에서의 임상적 용도를 요약한 리뷰 기사를 "Journal of Human Genetics"에 게재했습니다.
miRNA의 비정상적인 발현은 다양한 암 유형에서 유전적 이상(유전적, 후생적 변화 포함)에 의해 발생하며, 표적 유전자의 조절 장애를 통해 암의 발생 및 발달에 역할을 한다는 것이 많은 연구에서 밝혀졌습니다. 표현하는 역할을 합니다. 따라서 많은 miRNA는 세포 증식, 세포 생존 및 세포 침입을 포함하여 종양의 발병과 밀접한 관련이 있습니다.
암에서 Oncomir의 비정상적으로 높은 발현은 여러 종양 억제 유전자에 직접 결합하여 이러한 mRNA의 발현을 하향 조절하여 암세포의 성장, 이동 및 전이를 유발합니다. 따라서 Oncomir의 기능적 억제는 효과적인 암 치료 전략입니다.
Oncomir에 상보적인 합성 anti-miR을 암세포에 도입하면 Oncomir가 표적 RNA에 결합하는 것을 방지하여 암세포의 증식과 전이를 억제할 수 있습니다. 예를 들어 Viridian Therapeutics는 miR-155에 대한 항-miR 보완물인 MRG-106(Cobomarsen)을 개발했으며 피부 T세포 림프종 환자에게 MRG-106을 종양 내 투여하는 1상 임상 시험을 수행했습니다(ClinicalTrials.gov). 식별자 NCT02580552).
Oncomir와는 달리 종양에서 TS-miR의 비정상적으로 낮은 발현은 여러 암 촉진 유전자의 발현 하향 조절을 회피하여 표적 역할을 하며 종양 발생 및 악성 진행에 역할을 합니다. . 연구팀은 인간 miRNA 라이브러리의 기능 스크리닝과 miRNA 발현 분석을 통해 다양한 암의 병리학적 과정에 관여하는 다수의 TS-miR을 발견했습니다.
TS-miR은 여러 암 촉진 유전자의 발현을 동시에 억제할 수 있기 때문에 합성 이중 가닥(ds)-TS-miR 모방체를 암세포에 도입하는 것은 치료적으로 합리적인 대체 치료법으로 간주됩니다. . 연구팀은 miR-634에 대한 연구를 진행했다.
1) 우선, ds-miR-634 모방체의 in vitro 실험에서 항암제로서의 가능성이 확인되었습니다. 식도 편평 세포 암종(ESCC) 세포에 대한 연구 결과를 바탕으로 ds-miR-634 모방체를 종양 주변의 피하 공간에 국소 주입하면 ESCC 이종이식 마우스 모델 항종양 효과에서 시스플라틴이 증가한다는 사실이 입증되었습니다.
2) 다음으로 연구팀은 합성 ds-miR-634 모방체(miR-634-LNP)를 함유한 지질나노입자(LNP)(에자이(주) 제공)를 개발하고 동물실험을 실시했다. 실험. 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 miR-634-LNP를 꼬리 정맥을 통해 주입하여 miR-634를 종양 세포에 효과적으로 전달하고 표적 유전자의 발현을 억제한 결과, miR-634-LNP를 투여한 마우스가 대조군에 비해 더 많은 양의 단백질을 투여받았습니다. 생쥐에서는 명백한 항종양 효과가 있습니다. 이는 miR-634의 LNP 매개 전달이 잠재적으로 유용한 암 치료 전략임을 시사합니다.
3) 최근 연구팀은 이온성 액체 기술(ILTS?, MEDRx, Co. Ltd.)을 사용하여 ds-miR-634 유사체가 함유된 연고를 제조했습니다.
피부 편평 세포 암종(cSCC) 이종이식 마우스 모델과 발암 물질 유발 유두종 마우스 모델에서 miR-634 연고의 국소 적용은 독성 없이 생체 내 종양 성장을 억제했습니다. miR-634의 강제 발현은 자가포식, 항산화 제거, 세포사멸 방지 및 글루타민분해를 포함한 여러 세포 보호 과정을 억제함으로써 고에너지 스트레스를 유도하여 EGFR-TKI로 유발된 세포 독성을 상승적으로 향상시킵니다. 따라서 연구팀은 miR-634 연고의 국소 적용이 다중 세포 보호 과정을 동시에 억제함으로써 cSCC 치료에서 EGFR-TKI의 효능을 향상시키는 합리적인 전략이라고 믿고 있습니다
MetastamiR은 암에 관여합니다 종양 전이를 촉진하거나 억제하기 위한 세포 이동, 침입 및 집락화, 암 줄기 세포 및 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT) 유전자. 예를 들어, TransCode Therapeutics에서 개발한 항-miR-10b(TTX-MC138)를 함유한 나노입자 제제를 쥐에게 전신 투여하여 유방암, 폐암, 췌장암을 포함한 여러 암의 실험적 전이를 크게 억제했습니다. 또한, MetastamiR의 발현을 제어하면 암세포의 이동과 침입은 물론 종양 전이를 억제하는 새로운 치료 전략이 개발될 수도 있습니다.
혈관신생은 종양 미세환경에서 종양 세포의 성장, 생존 및 전이에 중요한 역할을 하며 잠재적인 치료 표적입니다. 혈관 내피 세포에서 혈관 신생 관련 miRNA(AngiomiR)의 발현은 사이토카인 신호 전달, 메탈로프로테이나제, 혈관 내피 성장 인자 신호 전달 및 혈소판 유래 성장 인자 신호 전달을 조절하여 종양 조직에서 혈관 신생을 촉진합니다. 또한 종양 면역체계에 관여하는 miRNA(Immuno-miR)는 종양 미세환경의 NF-kB 경로에 있는 염증 신호와 인자를 조절하여 종양 세포가 면역 감시를 회피하도록 촉진합니다. 따라서 종양미세환경에서 AngiomiRs 또는 Immuno-miRs의 발현을 치료적으로 조절하는 것은 종양미세환경에서 혈관신생을 억제하거나 종양면역요법의 효과를 향상시키는 새로운 치료법이 될 수 있다.
합성 ds-TS-miR 모방체를 이용한 대체 요법이 암 진행과 관련된 여러 경로를 동시에 억제할 수 있기 때문에 효과적인 암 치료 전략이라는 증거가 늘어나고 있습니다. TS-miR을 이용한 대체요법은 기존의 분자표적약물이나 하나의 분자를 제어하는 항체약물과 달리 여러 암촉진 유전자의 발현을 동시에 제어할 수 있다. miRNA 치료의 또 다른 장점은 제제화에 필요한 TS-miR을 짧은 시간에 합성할 수 있다는 점입니다. 앞으로는 합성핵산의 화학적 변형과 약물전달체계(DDS)의 최적화를 통해 miRNA 치료제 개발이 빠르게 발전할 것으로 예상된다.
첫 번째 공개 계정: 국립 유전자은행 빅 데이터 플랫폼
참고 자료
Inoue, J., Inazawa, J. 암 관련 miRNA 및 그 치료 잠재력 .? J 험 제넷(2021) https://doi.org/10.1038/s10038-021-00938-6