다발성 골수종 통합 및 유지 치료
진안나 시륜
최근 몇 년 동안 다발성 골수종 치료에 큰 진전이 있었다. 신약의 출현과 고용량 화학요법이 합조혈 줄기세포 이식의 발전에 따라 MM 의 완화율과 질이 크게 향상되었고 생존 기간도 눈에 띄게 연장되었다. 하지만 MM 은 여전히 불치병으로, 거의 모든 환자가 조만간 재발하거나 발전할 것이다. 완화 후 치료를 공고히 하고 치료를 유지할 것이다.
공고치료는 완화를 유도한 후에도 계속 주는 단기 강화치료로, 일반적으로 원래의 효과적인 유도방안 2 ~ 4 개 과정을 반복하며 치료 반응을 더욱 높이기 위한 것이다. 유지치료는 질병이 완화기나 플랫폼, 또는 질병이 최적 상태로 조절될 때 주는 장기 유지약물 치료다. 악성 세포의 증식을 억제하고 그 시들어가는 것을 유도함으로써 작은 잔류병을 더욱 제거하여 환자의 무진도 수명 (PFS) 과 총 수명 (OS) 을 연장하도록 설계되었습니다. 이 섹션에서는 MM 의 유지치료에 초점을 맞추고 있으며, 현재 임상적으로 치료를 유지하는 데 사용되는 약물로는 사리도아민, 인터페론, 당피질 호르몬, 신약 (나도아민, 보테조미) 이 있다.
(1) 인터페론
현재 IFN-α는 임상적으로 사용할 수 있는 주요 인터페론이다. 예를 들어 국산 재편성 IFN-α 1 및 IFN-α 2, 수입 감락에너지 (IFN-α 2b), 록산 (IFN-α 2a) 등이 있습니다. IFN-α의 다양한 아형 (α 1/α2/α2a/α2b) 의 효능은 비슷하다. 인터페론 유지 치료의 구체적인 용법은 300 만 단위/회, 일주일에 3 회, 병세가 진전되거나 재발할 때까지 견딜 수 있는 조건 하에 있다. 발열, 오한, 전신 불편함, 근육통 등과 같은 독감 증상을 포함한 부작용이 많다. 발열이 가장 흔하며 주사 후 2 ~ 6 시간 이내에 나타날 수 있습니다. 치료 과정의 연장에 따라 점차 열을 식힐 수 있다. 발열을 피하기 위해 해열 진통제의 예방 적 사용이 가능합니다. (2) 백혈구 감소, 혈소판 감소와 같은 혈액 시스템 독성, 일반 철수 후 스스로 회복될 수 있으며, 약물 사용 시 혈액 관례를 모니터링해야 하며, 지속적인 혈구 감소가 발생할 경우 약을 중단해야 한다. (3) 피진, 소화도 증상, 주사 부위가 붉게 부어오르는 등 알레르기 쇼크를 볼 수 있다.
(2) 글루코 코르티코이드
당피질 호르몬은 치료를 유지하기 위해 사용되며, 가격이 저렴하고 복용이 편리하다는 장점이 있다. 프레드니손 유지 요법의 용법은 10mg-50mg 가 병세가 진전될 때까지 격일로 경구하는 것이다. 장기 사용에는 쿠신 증후군, 고혈당, 감염, 소화관 궤양 등 많은 불량반응이 있다.
(c) 탈리도마이드
탈리도아민 단약 유지요법은 100mg/ 일, 질병 재발/진전 또는 견딜 수 없을 때까지 잠자리에 들기 전에 복용한다. 환자의 반응에 따라 내성을 낮출 수 있으며, 최소 유효 복용량은 50mg/ 일입니다. 외국의 복용량은 비교적 크며, 일부는 400mg/ 일에 달하지만, 높은 복용량은 불량반응의 증가와 함께 많은 환자들이 견지할 수 없기 때문에 보통 200mg/ 일을 넘지 않는다.
사리도아민은 지세미송, 프레드니손 등 당피질 호르몬과 함께 시너지 효과가 있으며 치료를 유지하는 데도 사용할 수 있다. 탈리도아민+지세미송 (TD) 유지 치료, 특히 탈리도민, 100mg/ 일; 지세미송의 복용량은 20mg, d 1-4 로 30 일마다 반복하며 병세가 진전될 때까지 반복한다.
사리도아민의 주요 불량반응으로는 변비, 졸음, 계발성 폐경, 피진, 주변신경병, 혈전 형성, 잘 알려진 태아 기형 등이 있다. 보통 경미하고 3~4 도 불량반응 < 10% 입니다. 다른 희귀한 부작용으로는 중성세포 감소증, 갑상선 기능 저하증, 부정맥 등이 있다.
(4) 신약
1. 나도아민
나도아민 유지 치료의 용법은 보통 10- 15mg/d 와 d 1-2 1 으로 28-30 일마다 반복됩니다 흔히 볼 수 있는 불량반응으로는 혈액학 독성 (백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈) 과 비혈액학 독성 (피진, 감염 등) 이 있다. ), 일반적으로 온화하고 통제할 수 있고, 심각한 불량반응이 적고, 내성이 좋다.
2. 보테조미
보테조미 유지와 관련된 임상연구가 진행 중이며, 초기 결과 보테조미 유지치료가 환자의 효능과 예후를 더욱 개선하는 데 도움이 된다는 사실이 드러났다. 그러나 관찰 시간이 짧기 때문에, 추적 기간을 더 연장하여 장기 치료 효과를 평가해야 한다. 게다가, 보테조미 유지 요법의 구체적인 용법과 치료 과정 수는 아직 정설이 없다.
평론을 하다
30 여 년 동안 MM 의 유지 치료는 논란의 여지가 있었다. 메탄화제의 유지는 뚜렷한 임상적 이득이 없으므로 유지 치료를 권장하지 않는다. 대부분의 무작위 임상 연구와 메타 분석에 따르면 인터페론 유지는 PFS 에 의미가 있지만 생존 이득이 거의 없고 내성이 떨어지는 것으로 나타났다. 당피질 호르몬 유지는 완화기간을 연장했지만 OS 에 미치는 영향은 여전히 논란이 되고 있다. 탈리도민은 EFS 와 OS[5-7] 를 개선했지만 누적된 신경독성은 여전히 장기 응용을 제한하고 있다. 탈리도마이드보다 나도아민 활동이 더 강하고, 불량반응이 적고, 장기간 내약성이 좋다. 보도에 따르면 나도아민은 PFS 를 크게 개선해 치료를 유지하는 데 큰 장점이 있다고 한다. 임상 연구는 보테조미로 치료를 유지하는 것을 지지하지만, 데이터가 적기 때문에 더 축적해야 한다.
MM 조기 유지 치료의 가장 대표적인 약물은 인터페론으로 30 여 년의 역사를 가지고 있다. 인터페론은 항 종양 활성 및 면역 조절 작용으로 다양한 종양 치료에 널리 사용됩니다. 처음에는 MM 의 유도치료를 시도했지만 임상적 의의가 크지 않았다. 이후 점점 더 많은 보도가 플랫폼 기간 또는 완전 완화 (CR) 후 유지 치료에 사용되고 있다. 임상 연구에 따르면 인터페론은 PFS 를 연장할 수 있지만 장기 효능과 OS [8- 10] 에 뚜렷한 우세는 없다. 특히 질병 말기 환자에게는 더욱 그렇다. 화학요법이나 이식 후 CR 환자의 경우 인터페론은 완화 시간을 연장할 수 있으며, 저종양 부하 환자는 인터페론 유지 치료의 혜택을 받을 수 있음을 시사한다. 인터페론은 1980 년대에 MM 치료에 큰 희망을 안겨주었지만 OS 의 확실한 우세, 비용, 불량반응, 내성차이, 더 중요한 것은 살리도아민 등 신약이 등장하면서 점차 포기되고 있다. 저자는 오늘날의 세계에서 치료를 유지하는 것이 여전히 어려운 문제라고 생각한다. 품질이 좋고 종양 부하가 낮은 환자, 특히 CR 의 경우, 사리도아민 금기, 경제조건이 허용되고 내성이 허용되는 상황에서도 인터페론은 대체 유지치료 방법 중 하나로 남아 있다.
부신 피질 호르몬은 MM 화학요법의 중요한 구성 요소이다. 단약은 골수종 세포의 시들어가는 것을 유도하는 활성성을 가지고 있으며, MM 치료의 각 단계 (초기 유도치료, 재발 후 구제치료, 유지치료 포함) 에 광범위하게 적용된다. NCIC 의 My.7 연구에 따르면 메파론+프레드니손/지세미송은 완화를 유도한 후 지세미송유지군의 중간 PFS 가 대조군 (추적 관찰) 보다 길며 두 그룹 OS 간에 차이가 없는 것으로 나타났다 [1 1]. SWOG9028 실험에서 VAD 방안의 유도 완화 후 프레드니손 (50 밀리그램, 경구, 일주일에 3 회) 을 주었다. PFS 는 단일 인터페론과 비교하여 9 개월에서 19 개월로 연장되었으며 OS 는 차이가 없습니다 [12]. 글루코 코르티코이드의 응용은 PFS 를 연장할 수 있지만 OS 에는 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있다. 인터페론과 직접 비교되는 임상연구에서 미팔론/지세미송 (MD) 유도완화를 받은 MM 환자 84 명이 임의로 지세미송 (20mg/m2, 경구, d 1-4, 28 일마다 반복) 또는 인터페론 유지 치료를 받았다. 지세미송조의 중위 완화 시간은 인터페론 그룹과 비슷하지만 재발 후 MD 방안에 대한 두 그룹의 재유도 반응은 각각 0. 00 1 과 0. 00 1 으로 크게 다르다. 지세미송팀은 생존의 우세가 없을 뿐만 아니라 상당한 내성을 보이고 있다. 또 다른 SWOG 실험 [14] 에서 새로 진단된 MM 은 완화를 유도하기 위해 표준 VAD +/- 키니네 치료를 받은 다음, 격일마다 프레드니손 (10mg 및 50mg 복용량 그룹) 을 복용하여 치료를 유지한다. 그 결과 50mg 복용량 그룹과 10 mg 복용량 그룹의 PFS( 14 개월 대 5 개월) 와 OS (37 개월 대 26 개월) 간에 상당한 차이가 있는 것으로 나타났다. 전자는 후자보다 현저히 우수하고, 불량반응이 경미하며, 내성이 좋다. 결론적으로, 다량의 지세미송은 초치와 재발을 치료하기 어려운 MM 환자를 치료에 신속하게 반응시킬 수 있지만, 환자는 내성이 떨어지는 경우가 많다. 특히 노인 환자는 더욱 그렇다. 프레드니손은 치료 내성을 비교적 잘 유지한다. 장기간 호르몬 관련 불량반응이 많기 때문에 호르몬 저항을 유도하는 것을 피하는 고려와 함께, 통상적인 화학요법이나 조혈줄기세포 이식 후 일반적으로 당피질 호르몬을 사용하지 않고 치료를 유지한다.
탈리도민은 여러 가지 메커니즘을 통해 항 MM 작용을 하는데, 주로 항혈관신생과 면역조절로 효능이 뛰어나 임상치료에 성공했다. 탈리도아민은 EFS 와 OS 를 개선하고 약이 편리하여 장기 응용에 적합하다. 탈리도마이드는 이미 MM 유지 치료의 첫 번째 선택이 되었다. 사리도아민은 일종의 생물학적 조절제로, 전통적인 세포독성 약물보다 부작용이 적다. 유지 치료 시간이 길기 때문에, 잠자리에 들기 전에 약을 복용하거나 변비를 완화하기 위해 설사약을 사용하는 등 부작용의 발생을 예방하거나 줄여야 한다. 특히, 우리는 혈전 색전증 사건과 주변 신경 질환을 경계해야 한다. 종양 부하가 높고, 침대에 누워 있고, 연합당피질 호르몬인 MM 환자의 경우 혈전 형성 위험이 높아지므로 예방성 항응고에 주의해야 한다. 경구아스피린, 저분자 헤파린, 적당량의 와파린은 정맥혈전 발생을 예방하는 데 효과적이다. 장기약의 관점에서 볼 때 아스피린은 의사 및/또는 환자에 따라 더 편리하고 안전합니다. MM 환자는 M 단백질로 인한 신경병변, 전분변변화, 장춘알칼리, 보테조미 등 치료성 약물로 인한 신경병변, 신경근, 척수압박 등 신경질환이 발생하기 쉽다. , 신경 변성을 일으킬 수 있으므로 정확한 원인을 결정하기가 어렵다. 반응정지를 적용하는 동안 B 족 비타민 영양신경을 적용하고, 간헐적으로 약을 복용하고, 필요한 경우 반응정지를 줄이거나 비활성화하여 되돌릴 수 없는 신경 손상을 방지하는 것이 좋습니다.
탈리도아민이 MM 유지 치료의 중요성을 감안하여 외국의 많은 임상 실험들이 최적의 복용량과 치료 과정을 탐구했다. 연구 [15] 에 따르면 탈리도아민 400mg/ 일 유지 치료팀은 비교적 많은 불량반응과 내성이 떨어지는 것으로 나타났다. 환자의 최대 36% 가 3~4 도 불량반응을 보였고, 4 1% 의 환자만 18 개월 치료를 마쳤다. 반면 200mg/ 천유지팀의 환자 27% 가 3~4 도 불량반응을 보였고 76% 의 환자가 결국 치료를 마쳤다. IFM99-02 연구에 따르면 환자의 65,438 05% 만이 처음에 탈리도아민 400mg/ 일 복용을 고집했고, 중위 복용량은 200mg/ 일 (50-400 mg/ 일), 중위 투여시간은 65, 따라서 200 밀리그램/일은 더 견딜 수 있는 복용량 [5] 으로 여겨진다. 생존 기간 동안 IFM0 1-02 연구에 따르면 대용량 (400mg/ 일) 과 소량 (100mg/ 일) 의 차이는 크지 않지만 작다. 200mg/일은 여전히 많은 환자에게 참을 수 없는 것으로 나타났다. 줄리 e. Chang 등은100mg/일의 복용량을 더 합리적으로 제시했다 [17]. 설리도아민의 시한은 6 개월-1 년, 1-2 년, 효능과 내성에 따라 문헌이 보도됐다. 북경조양병원은 소량반응정지 간헐 유지치료 (4 주 간격 2 주, 또는 3 주 간격 1 주) 를 채택하여 장기간 응용효능이 뚜렷하고 내성이 좋다.
III 기 실험 [18] 은 반응정지+프레드니손 (반응정지 그룹) 과 단독 프레드니손 (대조군) 을 ASCT 후 통합/유지 치료에 비교: 중간 추적 기간은 3 년, 반응정지 그룹의 PFS 비율은 42%, 그리고
IFM99-02 연구에 따르면 탈리도민 유지가 이식 후 효능과 같은 모든 MM 환자에게 적합하지 않은 것으로 나타났습니다. >: VGPR 환자와 del 13 MM 환자는 탈리도민 유지 [5] 를 권장하지 않습니다. MRC 의 골수종 ⅸ 실험 하위그룹 분석에 따르면 del 17p 의 MM 환자는 탈리도민 유지치료의 혜택을 받지 못하고 사망위험이 높아진 것으로 나타났다 [20]. 결론적으로, 탈리도민은 잘 완화되지 않고 무세포 유전학의 위험 요소 (예: del 13, del 17p), 신경질환이 없는 MM 환자에게 적용되며 탈리도민 사용사와는 무관하다. Del 13 및 del 17p 환자의 경우 나도아민 또는 보테조미 사용을 고려해 유지 치료를 받을 수 있습니다.
탈리도마이드보다 2 세대 약물이 나도아민 효능이 강하고 장기 응용에 더 적합하기 때문에 이상적인 유지치료약 중 하나가 된다 [2 1]. 해외의 III 기 시험 [22] 에는 6/KLOC-65 세 이하, ASCT 후 병세가 안정된 MM 환자 4 명이 포함됐다. 나도아민 (25 mg/d, 2 1d/ 월) 치료 두 달 후 무작위로 그룹 a (플라시보 그룹) 와 그룹 b (나도아민 유지군, 10-60 으로 나뉜다 그룹 B 의 3 년 PFS 율 (68%) 은 그룹 A (35%) 보다 훨씬 우수하며, ASCT 후 CR 의 혜택 여부와 상관없이 2 년 OS 율은 비슷합니다 (95%). Calgb100104 [23] * * 47 개 연구센터의 70 세 이하 MM 환자 568 명 포함, 이 중 460 명은 ASCT 접수 후1; 나도아민의 초기 복용량은 65438 입니다. 그 결과, 플라시보 그룹에 비해 나도아민 그룹에 오는 질병의 진행 위험은 665,438+0% (P < 0.00065,438+0), 질병 진행 중위시간 (TTP) 은 265,438+0.8 개에서 감소한 것으로 나타났다. 전향 적 무작위 III 시험 MM-0 15[24] 에는 이식에 적합하지 않은 ≥ 65 세의 새로운 진단 MM 환자 459 명이 포함되어 있으며, MPR-R (메파론+프레드니손+도민에 의해 유도되어 그 도아민에서 유래했다 진행성 질환 (PD) 환자는 나도아민 25 mg/d (d 1-2 1)+/- 지세미송 40mg/D (D/Kloc-0 그 결과 MPR-R 그룹은 MP 그룹보다 효과가 빠르고, 전체 완화율 (ORR) 이 높고, 완화품질이 우수하며, 질병 진행위험이 58%, 2 년 PFS 율이 높은 것으로 나타났다 (55%: 16%) MPR 그룹에 비해 MPR-R 팀의 질병 진행 위험은 69% 감소했으며, 유도치료가 VGPR 보다 높든 그렇지 않든 나도아민 유지에 사용되는 환자의 PFS 는 모두 연장되었다. 안전면에서 나도아민은 3/4 수준의 불량반응을 덜 유지하며 내성이 좋다. 위의 임상 연구에서, 플라시보에 비해 나도아민은 질병의 완화 시간을 연장하고 질병의 진척 위험을 낮췄다. 그리고 불량반응이 심각하지 않아 환자 내성이 좋다. 연구에 사용된 대조군은 모두 위약이기 때문에 다른 유지치료약 (예: IFN, 탈리도민 등) 에 비해 임상실험을 더 실시할 필요가 있다. ) 치료 유지에있는이 약의 상태를 평가하십시오.
최근 몇 년 동안, MM 유지 치료에 보테조미의 응용이 점차 보도되었다. III 기 무작위 실험 [25] 에는 ASCT 에 적합하지 않은 MM 환자 565,438+065,438+0 명이 포함되어 있습니다. 한 그룹은 9 주기 VMPT (보테조미+메파론+프레드니손+탈리도민) 로 유도되고, VT (보테조미+탈리도민) 로 유지되고, 다른 한 그룹은 9 주기 VMP 로만 치료한다. 그 결과, VMPT-VT 그룹에서는 중성세포 감소, 심장 사건, 혈전 색전증 등의 불량반응이 VMPT-VT 그룹에서 흔히 볼 수 있으며, 두 그룹의 치료 관련 사망률 (4%: 3%) 가 비슷한 것으로 나타났다. 또 다른 임상실험에서 49 명의 재발/진전 및 보테조미 조기 구조치료에 효과적인 MM 환자가 VD 감소 유지치료 (보테조미+지세미송) 를 받았다. 구체적인 용법은 보테조미 1.3mg/m2, D1/15 입니다. 지세미송 20mg/d, d1-2/15-16, 28 일마다 반복하며 병세가 진전될 때까지 반복한다. 그 결과, 한 달에 두 번 보테조미의 유지 치료가 완화의 질을 더욱 높였다는 사실이 드러났다. 중간 TTP 는 TTP 16 개월이고 1 년 PFS 율은 6 1% 입니다. 주요 불량반응은 주변신경병변, 띠포진, 폐렴, 설사, 변비, 3 급 이상 불량반응이 없어 환자 내성이 좋다 [26].
요약하면, 유지 치료는 인터페론, 글루코 코르티코이드, 전통 화학요법 약물, 탈리도아민, 나도아민, 보테조미 등 전 세계적으로 개방적인 과제가 되고 있다. 단일 또는 연합 방안은 이미 MM 의 유지치료를 시도하고 있거나 시도하고 있습니다. 이상적인 유지치료 방안은 가능한 한 효능을 높이고 환자의 생존기간을 연장하는 것입니다. 동시에 적용이 편리하고 부작용이 적으며 환자 내성이 우수하며 장기간 사용할 수 있습니다. MM 환자의 개인차이가 크기 때문에 치료를 유지하려면 개인화가 필요합니다. 신약의 출현과 임상 데이터의 축적으로 유지 치료가 더 큰 발전을 이루고 더 많은 MM 환자에게 혜택을 줄 것으로 믿는다.
질문:
치료를 유지할 필요가 있습니까?
MM 이 유지 치료를 받아야 하는지에 대한 문제는 30 여 년 동안 논쟁을 벌여 최근에야 명확한 결론을 내렸다. MM 환자가 완화된 후에도 작은 잔류병변이 남아 있기 때문에 재발률은 거의 100% 이다. 따라서 가능한 한 PFS 를 연장하고 삶의 질을 높이며 환자 생존 기간을 연장하는 것이 MM 치료의 최종 목표이다. 효과적인 유지 치료는 이러한 목표를 달성하여 환자에게 이득이 될 수 있다.
적절한 유지 보수 치료 프로그램을 선택하는 방법?
NCCN 가이드 20 1 1 유지 관리에 대한 권장사항은 다음과 같습니다. 반응정지 추천 I 급, 반응정지+프레드니손 추천 ⅱ b 급, 인터페론 추천 ⅱ b 급, 당피질 호르몬 추천 ⅱ b 급, 그 정도 아민 유지는 연구가 필요합니다. 아직 공인된 최고의 유지 치료 방안이 없다. 임상의는 유지 관리 방안을 선택할 때 환자의 질병 상태, 내성, 합병증, 발생할 수 있는 약물 불량반응, 경제 상황을 충분히 고려하고, 환자 사망률 증가, 삶의 질 감소, 불필요한 의료비 증가를 피하기 위한 적절한 개별화 유지 방안을 마련해야 한다.
신약 시대의 인터페론은 버려야합니까?
인터페론은 OS 방면에서 확실한 우세가 없고, 비용이 많이 들고, 불량반응이 많고, 내성이 떨어진다. 사리도아민 등 신약이 등장하면서 인터페론은 이미 포기되었다. MM 환자의 개인차가 크기 때문에 아직 통일된 최적의 유지 치료 방안이 없다. 인터페론이 실제로 PFS 를 연장할 수 있다는 점을 감안하면 품질이 좋고 종양 부하가 낮은 환자, 특히 CR 의 경우 심정맥혈전, 심각한 주변신경병 등 사리도아민이 금기를 사용하고 경제조건이 허용, 내성이 허용될 경우 인터페론은 여전히 선택적 유지치료약 중 하나다.
보론조 미 유지 보수에 대해 어떻게 생각하세요?
보테조미 유지 치료는 완화율과 완화치료를 더욱 높이고 환자의 예후를 개선하는 데 도움이 된다. 그 결과, 보테조미 유지를 지지하는 임상 연구가 있었지만, 수치가 적고 추적 시간이 짧았습니다. 추적 기간을 더 연장하여 장기 치료 효과를 평가해야 하며, 데이터를 더 축적하여 최적의 복용량과 치료 과정 수를 결정해야 한다.