그렇다면 MSI/MMR 이란 무엇일까요? 어떤 환자가 검사를 받아야 합니까? 이 기사에서는이 질문에 답하려고합니다.
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MSI/MMR 이란 무엇입니까?
마이크로위성은 간단한 반복 단위를 가진 DNA 서열이다.
MSI (마이크로 위성 불안정성): "마이크로 위성 불안정성"
종양에서 반복되는 단위의 삽입이나 누락으로 인한 마이크로위성 길이의 변화는 정상 조직과 비교했을 때 새로운 마이크로위성 등위 유전자의 출현을 초래할 수 있다.
MMR (불일치 복구): 불일치 복구
시스템 멤버에는 MLH 1, MSH2, MSH6 및 PMS2 가 포함됩니다. DNA 복제 과정에서 간혹 작은 DNA 오합오류가 발생하는 경우가 있는데, 이러한 오류는 이 단백질에 의해 인식되어 새로운 사슬을 잘라서 수리할 수 있다. (윌리엄 셰익스피어, 햄릿, DNA, DNA, DNA, DNA, DNA)
전체 게놈에는 100000 개 이상의' 마이크로위성' 이라는 짧은 연결 반복 영역이 있어 복제 중 미끄러짐과 오류가 발생하기 쉬우므로 MMR 시스템 복구에 크게 의존하고 있습니다.
위의 네 가지 단백질이 비정상일 경우 MMR 결함형 MMR(dMMR) 을 유발하고, 마이크로위성 복제 오류를 발견하고 수정할 수 없어 확산 MSI 를 유발한다. 대부분의 마이크로위성은 비코딩 지역에 위치해 있지만, 이탈 돌연변이는 트랜스코딩 돌연변이를 일으켜 종양 관련 유전자의 이상을 유발해 암을 유발한다.
높은 MSI (MSI-H) 는 약 15% CRC 에서 결정적인 역할을 합니다. 또한 MSI-H 는 자궁내막암, 난소암, 위암 등의 종양을 유발할 수 있다.
DMMR 은 다음과 같은 두 가지 경우에 자주 발생합니다.
MMR 유전자의 배아 돌연변이는 Lynch 증후군이라고 불리며, 한 가족의 악성 종양 유전성 집결에서 자주 발생한다.
이를 통해 dMMR 은 임상적으로 MSI-H 와 동일하지만 경우에 따라 dMMR 과 MSI-H 를 동시에 감지할 수 없습니다.
예를 들어 MSH6 돌연변이로 인한 dMMR 은 MSI 발생률이 낮아 MSI-H 진단 기준을 충족하지 못할 수 있습니다. MSI-H 양성 종양은 때때로 아직 발견되지 않은 MMR 경로 단백질에서 나온다. 따라서 두 검사의 일치율이 높고 임상적으로 혼동되는 경우가 많지만 [4] 와 절대적으로 동일시될 수는 없다.
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MSI/MMR 검출 방법
현재, 임상에서는 MSI/MMR 을 주로 두 가지 방법으로 검사한다. 면역조직화학 (IHC) 이 MMR 의 이상단백질을 검출하거나 중합효소 체인반응 (PCR) 이 MSI 를 검출하는 것이다. 차세대 시퀀싱 (NGS) 은 최근 몇 년 동안 등장한 새로운 검출 방법이다.
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내모 세포
IHC 염색은 MMR 단백질 표현을 분석하는 가장 일반적인 방법입니다. 네 가지 알려진 MMR 단백질 (MLH 1, MSH2, MSH6, PMS2) 을 주로 검출하는데, 양성표현은 세포핵 안에 있다.
네 가지 단백질 중 ≥ 1 이 표현되지 않으면 종양은 MSI-H [5] 일 수 있습니다.
네 가지 단백질 모두 pMMR (완전 오합복구 기능) 에 양성이다.
IHC 는 저렴하고 조작하기 쉽지만 다른 MMR 단백질로 인한 이상이 누락될 수 있으며 종양의 이질성으로 인해 전체 종양의 점수가 일치하지 않을 수 있습니다.
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중합 효소 연쇄 반응
PCR 은 일반적으로 BAT25, BAT26, D2S 123, D5S346 및 D 17S250 을 감지합니다.
MSI 의 30% 이상 (5 개 이상의 유전자좌 중 2 개) 은 MSI-H 입니다.
30% 미만 (1위치) 은 마이크로위성 저불안정성 (MSI-L) 으로 간주됩니다.
불안정성이 없으면 마이크로위성 안정성 (MSS) [6] 입니다.
PCR 은 테스트된 금표준으로 기능성 dMMR 의 활성성을 좀 더 객관적으로 평가할 수 있지만 실험실 조건에 대한 요구가 높고 상대적으로 비싸다.
일반적으로 IHC 와 PCR 테스트 MSI/MMR 은 민감도와 특이성이 우수하며 두 가지 방법 모두 매우 일관됩니다 (> 95%) [7].
셋；삼；3
비위관을 빨아들이다
최근 몇 년 동안 목표 영역 시퀀싱 (NGS 그룹), 전현자 시퀀싱 (WES) 및 전체 게놈 시퀀싱 (WGS) 의 2 세대 시퀀싱 플랫폼이 MSI 테스트에 적용되었습니다.
NGS 는 종양 구동 유전자 및/또는 관련 유전자 변이를 동시에 검사해야 하는 환자에게 적용된다.
NCCN 가이드에서는 MSI/MMR 테스트를 CLIA 인증 임상 실험실에서만 수행할 것을 권장합니다.
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MSI/MMR 의 중요성
MSI/MMR 은 다양한 종양의 진단, 예후 및 치료 방안 선택에 중요한 의미를 갖는다.
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린치 증후군 검진
앞서 언급했듯이 Lynch 증후군은 MMR 종 돌연변이로 인해 개인이 CRC, 자궁내막암 등 악성 종양에 걸리기 쉽다. 앞서 언급한 종양 가족사 또는 조발성 종양을 앓고 있는 환자의 경우 자신과 가족에 대한 린치 증후군 검진이 필요하며 종양의 발병률 및 사망률 수치를 현저히 낮출 수 있다.
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예후판단
MSI 는 예후를 반영할 수 있다. 대장 암 MSI 의 예후는 병기에 달려 있습니다. MSI-H 는 II 기 CRC 예후의 좋은 지표 [8] 이고 전이성 CRC (mCRC) 중 4% 만이 MSI-H 이지만 이들 종양 환자의 예후는 개선되지 않았다. 특히 BRAFV600E 돌연변이 환자 [9].
셋；삼；3
치료를 지도하다
MSI 는 후속 치료를 지도할 수 있다. MSI-H 는 2 기 CRC 에서 예후가 양호하고, 브롬뇨에 민감하지 않다 [10]. 따라서 NCCN 안내서와 CSCO 안내서는 결장암 진단과 치료에 대해 모든 II 기 직장암에 대한 MSI/MMR 검사를 권장하고 MSI-H 환자에 대한 보조 화학요법은 권장하지 않는다. .....
화학요법 외에도 MSI 는 표적약물에 대한 mCRC 환자의 반응을 반영할 수 있다. CALGB/SWAOG 80405 연구의 분자 분석에 따르면 MSI-H 환자는 시토시단항이 아닌 베벌단항으로부터 이득을 볼 수 있으며 베벌단항이 수용된 후의 사망 위험은 시토시타키단항보다 87% 낮은 것으로 나타났다 [11]. 물론, 이를 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
MMR/MSI 는 또한 면역치료의 효능을 예측할 수 있다. MSI-H/dMMR 종양은 돌연변이가 많고 면역원성이 넓어 PD- 1/PD-L 1 억제제에 반응이 좋다.
KEYNOTE- 177 연구에서 MSI-H/dMMR 을 앓고 있는 말기 직장암 환자는 파볼리주 단항이나 화학요법을 무작위로 받았다. 두 군중 무종 생존 기간은 각각 65438 06.5 개월과 8.2 개월로 차이가 현저하다 [65438 05]. 이에 따라 올해 6 월 29 일 FDA 는 pabolizumab 을 말기 결장암 MSI-H/dMMR 환자의 일선 치료의 적응증으로 승인했다.
KEYNOTE-0 16 연구에서 2 선 이상 파폴리주 단항치료를 받은 MSI-H/dMMR CRC 환자의 ORR 은 36%, 다른 종양종의 ORR 은 46% 였다. 이에 따라 20 17 년, FDA 는 표준 화학요법 후 말기 MSI-H/dMMR CRC 환자와 치료 실패 후 전이성 MSI-H/dMMR 실체종 환자를 위한 약물 K[ 12] 를 승인했다.
또 다른 면역약인 navuzumab 은 다제 내성 MSI-H/dMMR mCRC 환자에서도 32% 의 응답률을 달성했다. 같은 해, O 류 약물도 브롬, 오살리플라틴, 이리테콘을 이용해 MSI-H/dMMR 을 앓고 있는 CRC 환자를 점진적으로 치료하도록 승인되었다 [13].
라벨
기존 증거에 따르면 MSI/MMR 검사는 종양의 유전적 위험을 선별하고 CRC 와 같은 종양 치료를 지도할 수 있을 뿐만 아니라 dMMR 상태가 존재할 수 있는 모든 종양 환자에게 이득이 될 수 있기 때문에 범종양 바이오 마커가 되고 있어 주목할 만하다.
계획: GoEun
참고
13 Overman MJ 등. Nivolumab 는 전이성 DNA 의 잘못된 수리 결함 또는 마이크로위성 불안정성이 높은 대장 암 환자 (Ch eckMate 142): 개방성, 멀티센터, 2 기 유엽도 종양. 20 17; 18 (9):1182-119/kloc-
14 CSCO 결장암 진료 가이드 2020 판
15 ASCO 2020