마이크로 위성 불안정성 및 불일치 수리 결함
마이크로위성은 단순 서열 반복이라고도 하며, 게놈에 존재하는 일부 뉴클레오티드 단편의 반복 서열이다. 반복 단위는 일반적으로 1 6 개의 뉴클레오티드로 구성되며, 이들 중 15-65 는 게놈에 반복적으로 분포되어 마이크로위성 시퀀스를 형성합니다 (다음 그림 참조). 인간 게놈에는 약 55,000,65,438+000,000 개의 마이크로위성 서열이 있는데, 이는 게놈 곳곳에 널리 분포되어 있지만 염색질 끝부분에 자주 나타난다. 마이크로위성은 원핵과 진핵세포의 게놈에 광범위하게 존재한다. 현재, 적어도 2000 개의 인간 게놈 다태성의 마이크로위성 마크가 확인되고 확인되었으며, 그 중 상당 부분은 유전 연쇄 연구에 적용되었다.
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마이크로위성 서열은 매우 보수적이고 안정적인 유전성을 가지고 있으며, 비전사와 구성형 유전자에 속한다. 이러한 특징에 따르면 마이크로위성은 고도의 다형성 유전자 마커로 분류되어 개인 인식, 인간 유전자 분석 등에 적용될 수 있다. 실험 연구에 따르면 이러한 서열은 특정 세포 유전자의 표현에 영향을 미치고 게놈을 직접 또는 간접적으로 조절할 수 있다. 그들은 인간의 질병 표지물뿐만 아니라 병인학과 직접적인 관련이 있는 많은 중요한 유전자 위치를 찾아 연결한다.
마이크로위성 불안정성 (MSI) 은 복제 오류로 인한 마이크로위성 지역 염기쌍의 삽입 또는 누락으로 대장암에서 처음 발견되며 유전성 비육성 대장암 (HNPCC, 일명 Lynch 증후군) 의 특징으로 여겨졌으며, 이후 위암 폐암 등 많은 산발성 종양에서 발견됐다. ).
현재 마이크로 위성 불안정성의 주요 원인은 세 가지입니다.
1 점 돌연변이
점 돌연변이로 인한 MSI 의 메커니즘은 이미 잘 이해되었다. 일부 종양의 복구 기능은 DNA 손상으로 인해 파괴되고 게놈 불안정성이 증가한다. 마이크로위성 서열에 대한 반응 결과는 MSI 이다.
2 슬립 체인 불일치
일반적으로 DNA 복제 과정의 잘못된 배합은 중복 시퀀스 다형성을 일으키는 주요 메커니즘으로 여겨진다. 복제 슬립은 DNA 합성 과정에서 단일 체인 DNA 가 일시적으로 이탈하여 중간 구조를 형성한 다음 다른 단일 체인 DNA 와 잘못 배합하여 체인 슬립을 형성하여 DNA 복제 또는 복구를 계속할 수 있다는 것을 의미합니다. 슬라이딩 불일치로 인해 누락, 삽입 또는 기본 교체가 발생할 수 있습니다.
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3 불일치 수리 결함 (MMR 결함, dMMR)
마이크로위성 시퀀스는 DNA 복제에서 가장 쉽게 잘못 배합되는 시퀀스로 MMR 관련 단백질이 필요합니다. MMR 은 DNA 복제에 중요한 역할을 하는 매우 보수적인 세포 과정이다. MMR 은 주로 DNA 복제 후 염기를 복구하는 일을 담당하고 있으며, 작은 뉴클레오티드 삽입이나 누락도 고칠 수 있다. MMR 기능을 수행하는 주요 유전자로는 MutL 동원물 1(Mult 동원물 1, MLH 1), MutS 동원물 2 (Mult 동원물 2, MSH6) 가 있습니다. MMR 단백질은 DNA 복제, 유전물질 재편성, 화학 또는 물리적 손상 과정에서 이합체 복합물로 존재한다. 이들 복합물에는 mutsα(ms H2 단백질과 MSH6 단백질의 결합), mutlβ(mlh 1 단백질과 PMS 1 단백질의 결합), mutsβ(ms H2 단백질과 MSH3 단백질의 결합) 등이 있다. DNA 복제가 잘못 배합된 후, MutSα α는 먼저 DNA 사슬과 결합하여 MutLα 을 모집하고, 구상이 바뀐 후 잘못된 부위에서 방출된다. (윌리엄 셰익스피어, 햄릿, DNA, DNA, DNA, DNA, DNA) 그런 다음 핵산 외체효소-1 제거 잘못 배합된 영역, 복제인자 A 안정 단일 체인 DNA, DNA 중합효소 Polδ δ와 증식세포핵 항원으로 형성된 복합물을 모집하여 간격을 메운다. 마지막으로, DNA 연결 효소는 격차를 복구합니다. 연구에 따르면 MMR 은 DNA 복제의 정확도를 100 ~ 1000 배로 높였습니다. MMR 유전자나 단백질 기능에 결함이 있으면 DNA 복제 오류가 시정되지 않고, 오류의 점진적인 축적은 유전자 변이를 악화시켜 dMMR 표현형을 만들어 낸다.
MSI 수준에 따라 MSI 는 낮은 마이크로위성 불안정성 (MSI-L), 높은 마이크로위성 불안정성 (MSI-H) 및 마이크로위성 안정성 (MSS) 의 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. DMMR 은 높은 수준의 마이크로위성 불안정성의 필수 조건이다. 임상적으로 DMMR 은 기본적으로 MSI- 와 동일할 수 있습니다.
MSI 와 질병
MSI 는 많은 질병의 특징이며, 그 중 대부분은 종양이고, 비종양 질환 중 가장 유명한 것은 린치 증후군이다.
린치 증후군은 상염색체 우성 유전병으로, 잘못 배합치료 (MMR) 유전자 돌연변이로 인해 결장암 등 악성 종양에 걸리기 쉽다. 이미 종양을 앓고 있는 사람과 아직 종양이 발생하지 않은 사람을 포함한다. 가장 흔히 볼 수 있는 유전성 결장암 증후군으로, 과거에는 유전성 비육성 결장암 (HNPCC) 으로 불리며 유전성과 가족성선종과의 차이를 강조했다. HNPCC 라는 명칭은 이런 환자가 대장암에 걸리기 쉽다는 점을 강조하지만 장외 종양의 높은 발병률 () 를 소홀히 했기 때문에 현재 많은 학자와 기관들이 이를' 린치 증후군' 으로 바꿀 것을 주장하고 있다.
1895 년 미국 병리 학자인 워싱은 그의 재봉사 가족 중 많은 구성원이 장이나 여성 생식기의 종양으로 죽었다는 것을 발견했다. 가족사에 따르면 워신은 19 13 에서 이 가족을' 암 취약 가족' 이라고 불렀다. 1966 부터 1967 까지 Creighton University 의과대학의 Henry Lynch 는 8 개의 유전성 암 가문의 발병 상황을 연이어 보도하고, 악성 종양이 광범위하게 분포되어 있고, 원발암이 흔하며, 결장암과 자궁내막이라는 임상적 특징을 요약했다. 당시 가족샘종 성용육병 (FAP) 에 대한 인식이 분명했기 때문에 린치는 이 가족들이 이미 보도된 FAP 와 가드너 증후군과는 다르다고 생각했고, 그들의 결장암은 폴립에서 발전한 것이 아니었다. 린치는 FAP 와는 다른 유전성 암 가족을' 암가족 증후군' 이라고 부르며 볼란은 1984 에서 린치 증후군이라고 명명했다. 이후 연구원들은 MMR 가족 단백질 기능 장애가 린치 증후군에서의 역할을 점차 인식하고 있다. 대부분의 린치 증후군 가족 (85% 90%) 은 MLH 1 MSH6 의 돌연변이를 감지하고 나머지10%/KLOC. 린치 증후군과 산발성 대장암은 암유전자 활성화와 암유전자 억제와의 관계가 크지 않고 유전자 돌연변이로 인한 MSI 를 잘못 복구한 것으로 나타났다. 현재 MSI/dMMR 검사는 린치 증후군 환자를 국제적으로 검열하는 중요한 진단 지표가 되었다.
린치 증후군 외에도 일부 종양에는 높은 MSI 가 있습니다. 종양의 발생은 다중 유전자 참여의 생물학적 과정이다. 현재 인류의 많은 부위의 종양은 모두 잘못된 수리 결함과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 다음 그림과 같이 나타납니다.
광범위한 유전자 돌연변이가 거의 모든 종양의 공통된 특징이지만 모든 종양이 높은 수준의 MSI 를 관찰할 수 있는 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 연구에 따르면 결장암 (COAD), 자궁내막종양 (UCEC) 및 기타 종양 중 MSI 가 높은 것으로 나타났다 (나중에 볼 수 있듯이 이들 종양 중 MSI 수준은 면역치료약을 지도할 수 있다).
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MSI 검출의 임상 적 의의
현재 MSI 검사의 임상적 의미에 대해 다음과 같은 견해를 가지고 있습니다.
첫째, MSI 와 린치 증후군 검진. 앞서 언급했듯이 MSI 는 린치 증후군의 특징적인 현상으로, 린치 증후군의 약 90% 가 MSI-H 로 나타났으며, 현재 MSI 검사는 린치 증후군 검진을 위한 표준방안이 되고 있다.
MSI 및 대장 암 예후. 임상 연구에 따르면 MSI 는 결장암의 예후와 밀접한 관련이 있다. MSS 환자에 비해 MSI-H 결장암 환자는 생존 우위가 뚜렷하고 임상증상 차이는 있지만 예후는 좋다. 연구에 따르면 ISI/III 결장직장암 환자의 경우 MSI-H 환자의 전체 생존 기간과 무병 생존 기간이 현저히 연장된 것으로 나타났다. 국가종합암네트워크 (NCCN) 가 발표한 결장암 가이드는 직장암 병력이 있는 모든 환자가 MSI 테스트를 해야 한다고 제안했다.
셋째, MSI 와 지도용 약. MSI-H II 기 결장직장암을 앓고 있는 환자는 5-FU 치료의 혜택을 받을 수 없다는 연구결과가 나왔다. DMMR 은 역동적인 초돌연변이 상태로 이어져 종양 세포 신생 항원이 끊임없이 생겨나 면역 감시를 받게 된다. 연구에 따르면 dMMR 의 CRC 는 pMMR (숙련 MMR) 에 비해 돌연변이량과 ICIs (면역검사점 억제제) 에 대한 객관적 응답률이 높고, DMMR 의 CRC 에서는 ICIs 단약 치료의 응답률이 30 ~ 50% 인 것으로 나타났다. FDA 는 이전에 PD- 1 면역치료 단일 복제 항체 Pembrolizumab, Ipilimumab, Nivolumab 을 결함 dMMR/MSI-H 형 전이성 결장암 (mCRC) 의 마지막 일선 치료에 사용할 수 있도록 승인했습니다. MCRC 치료 외에도 20 17 년 5 월 미국 FDA 는 PD- 1 의 항체 Pembrolizumab 을 승인하여 dMMR/MSI-H 형 성인과 어린이 치료에 사용했으며, 다른 치료법은 없었다. 그러나 FDA 의 승인은 면역치료의 최적 치료 순서와 기간, 그리고 Keytruda 에 다른 약을 추가할 수 있는지 여부를 설명하지 못했다. 따라서 이번 승인은 ICIs 가 MSI-H/dMMR 종양을 치료하는 탐구적인 시도로 볼 수 있다. 20 19, Keytruda 는 MSI-H/dMMR 자궁 내막 종양 치료에 대한 승인을 받았습니다. Keytruda 외에도 약물 Y 와 O 도 MSI-H/dMMR 종양 치료에 작용한다.