분석:
컴퓨터 보조 약물 설계의 기본 방법
2 1 세기 신약 연구의 중점은 선도화합물의 발견과 설계에 집중될 것이며, 여기서 컴퓨터 보조 설계는 선도화합물 설계의 중요한 방법 중 하나이다. 컴퓨터 보조 약물 설계는 양자역학, 분자역학, 구조효관계 등 기초이론 데이터를 이용하여 약물이 효소와 수용체에 작용하는 약효학 모델을 연구하여 약물 설계 목적을 달성한다.
컴퓨터 보조 약물 설계 방법은 1980 년대 초반에 시작되었으며, 현재 인간 게놈 프로젝트의 완성, 프로테오믹스 (proteomics) 의 급속한 발전, 대량의 인간 질병 관련 유전자의 발견으로 약물 작용의 과녁 분자가 급격히 증가하고 있다. 동시에, 컴퓨터 기술의 추진으로 최근 몇 년 동안 컴퓨터 보조 약물 설계가 크게 진전되었다. 국내에서 중과원 상해약물이 맡은 국가 863 프로젝트인' 단백질과 핵산 3 차원 구조에 기반한 약물 설계' 도 약물 분자 설계 이론 계산 방법의 연구, 개발 및 개선에 주력해 소프트웨어를 편성했다
이 글은 컴퓨터 보조 약물 설계의 기본 원리와 방법, 그리고 이 분야의 최신 발전을 대중이 쉽게 이해할 수 있도록 기존 관련 문헌에 근거하여 종합하여 서술하였다.
컴퓨터 보조 약물 설계의 일반적인 원리는 먼저 X 선 단결정 회절 기술을 통해 수용체 고분자 결합 부위의 구조를 얻고 분자 시뮬레이션 소프트웨어를 통해 정전기 장, 소수장, 수소 결합 부위 분포 등의 결합 부위의 구조적 성질을 분석하는 것이다. 그런 다음 데이터베이스 검색이나 새로운 약물 분자 설계 기술을 이용하여 분자 모양과 이화 성질이 수용체 부위와 일치하는 분자를 식별하고, 이들 분자의 생물학적 활성을 합성하고 테스트하며, 몇 차례의 순환을 거쳐 새로운 선도화합물을 찾을 수 있다. 따라서 컴퓨터 보조 약물 설계에는 일반적으로 활성 사이트 분석, 데이터베이스 검색 및 새로운 약물 설계가 포함됩니다.
1. 활성 사이트 분석
이 방법은 생물학적 거대 분자의 활성 부위와 상호 작용하는 원자나 기단을 검출하는 데 사용할 수 있다. 분석에 사용되는 프로브는 물이나 벤젠 고리와 같은 간단한 분자나 조각일 수 있습니다. 프로브와 활성 부위 간의 상호 작용을 분석하여 결국 활성 부위에서 이러한 분자나 조각이 결합될 수 있는 위치를 찾을 수 있습니다. 활성 사이트 분석을 통해 얻은 수용체 결합 정보는 신약 설계에 지도적 의의가 있다. 현재 활발한 사이트 분석 소프트웨어에는 DRID, 그린, 항신 등이 있습니다. MCSS, HINT, BUCKETS 등과 같은 Monte Carlo 및 시뮬레이션 어닐링 기술을 기반으로 하는 소프트웨어도 있습니다.
그 중에서도 그리드는 Goodford 연구팀이 개발했다. 기본 원리는 수용체 단백질의 활성 부위를 규칙적인 메쉬 점으로 나누고, 이러한 메쉬 점에 프로브 분자 (예: 물 분자 또는 메틸) 를 배치하고, 분자력장 방법으로 프로브 분자와 수용체 활성 부위 원자의 상호 작용 에너지를 계산하여 프로브 분자와 수용체 활성 부위 간의 상호 작용 분포를 얻는 것입니다. 최적의 작용 부위를 찾을 수 있습니다. GRID 의 초기 계산 사례는 물 분자를 탐침 분자로 사용하여 DHFR (DHFR) 활성 부위에서 물의 결합점과 억제제의 수소 결합점을 찾는 것이다. 이 소프트웨어가 성공적으로 설계한 약은 4- 구아니딘 Neu5Ac2en(GG 167, RelenzaTM) 으로 항인플루엔자 바이러스다. 이 화합물은 비교적 강한 항감기 바이러스 능력을 갖추고 있어 이전의 항감기 바이러스 약물의 내약성 결함을 극복하고 좋은 시장 전망을 가지고 있다.
MCSS 는 Miranker 와 Karplus 가 CHARMM 힘 필드를 기반으로 개발되었으며, 그 기본점은 CHARMM 힘 필드를 사용하여 분자 역학 시뮬레이션을 수행할 때 용제 분자 간의 비키 상호 작용을 취소하는 것입니다. 이렇게 하면 분자 역학 시뮬레이션에서 용제가 에너지의 적절한 영역에 겹쳐져 용제 분자와 수용체 분자의 결합 영역을 검색하는 효율성이 향상됩니다. 물이나 벤젠 분자와 같은 소분자 파편은 용제 분자로 사용할 수 있다. 위에서 설명한 역학 방법을 사용하여 분자 조각과 수용체의 결합 영역을 검색한 다음 각 세그먼트의 100- 1000 개의 복사본을 선택하여 저에너지 세그먼트의 결합 영역의 에너지를 최적화합니다. 최종 에너지 검색 과정에서 무작위 샘플링 또는 메시 포인트 방법을 사용하여 수행할 수 있습니다. 검색할 때 각 세그먼트의 각 사본은 강성 회전을 할 수 있으며, 마지막으로 각 세그먼트의 각 사본과 수용체의 결합 에너지를 직접 비교하여 해당 세그먼트의 최적 작용 지점을 선택할 수 있습니다. 200 1 에서 Adlington 등은 MCSS 를 이용해 전립선 이성 면역 항원 (PSA) 의 활성 부위를 상세히 분석해 기존 PSA 억제제의 구조를 최적화해 현재까지 가장 활성성이 높은 PSA 억제제를 확보했다.
2. 데이터베이스 검색
현재 데이터베이스 검색 방법은 두 가지 범주로 나뉩니다. 하나는 리간드 기반, 즉 약효단 모델을 기반으로 3 차원 구조 데이터베이스를 검색하는 것입니다. 일반적으로 이 방법은 일련의 활성 분자의 약효를 확립하고 약효기단을 추출한 다음 기존 데이터베이스에서 약효기단 모델에 맞는 화합물을 찾아야 한다. 이 방법에서 비교적 유명한 소프트웨어는 Catalyst 와 Unity 인데, 전자는 더욱 광범위하게 응용된다. 또 다른 방법은 수용체를 기반으로 하는 것으로, 분자 도킹법이라고도 하며, 소분자 리간드를 수용체의 활성 부위에 도킹하여 합리적인 방향과 형태를 찾아 리간드와 수용체의 모양과 상호 작용이 가장 잘 맞도록 하는 것이다. 약물 설계에서 분자 도킹 방법은 주로 화합물 데이터베이스에서 수용체 생물 대분자에 대해 친화력이 좋은 작은 분자를 찾아 새로운 선도화합물을 찾는 데 사용된다. 리간드와 수용체의 결합을 전체적으로 고려하기 때문에 분자 도킹은 다른 방법에서 쉽게 나타나는 국부적인 작용이 좋고 전체적인 결합이 떨어지는 상황을 피할 수 있다. 현재 대표적인 분자 도킹 소프트웨어는 주로 도크, F/DOCK-0/EXX, 골드입니다.
DOCK 은 쿤츠 팀이 1982 에서 개발했으며 최신 버전은 DOCK 5.0 입니다. DOCK 의 발전은 단순하고 복잡한 과정을 거쳤다. DOCK 1.0 은 리간드와 수용체 사이의 강성 모양 도킹을 고려한다. DOCK2.0 은 계산 속도를 높이기 위해' 분할' 알고리즘을 도입했습니다. DOCK 3.0 은 분자력장 에너지 함수를 평가 함수로 사용합니다. DOCK 3.5 는 채점 함수 최적화 및 화학적 특성 일치를 도입했습니다. 도크 4.0 은 리간드의 유연성을 고려하기 시작했습니다. DOCK 5.0 은 이전 버전을 기반으로 C++ 언어로 다시 프로그래밍하여 GB/SA 점수를 추가로 도입했습니다. DOCK 프로그램은 약물 분자 설계 분야에 성공적으로 적용되었다. 쿤츠 등은 DOCK 프로그램으로 HIV- 1 프로테아제를 연구하고 분자 유사성에 따라 캠브리지 결정체 데이터베이스를 검색해 화합물 스테로이드를 얻는다. HIV- 1 프로테아제에 대한 Ki 값은100 μ m OL/L 입니다. 화합물 티올은 추가적인 구조적 수정을 통해 얻어졌으며, IC50 은 1.5 μ mol/L 까지 올라갔고, DesJarlais 는 DOCK 프로그램의 개선된 버전 Target-DOCK 을 통해 HIV- 1 단백질 효소 억제제를 찾았다.
F 1exX 는 리간드 분자의 다양한 형태를 고려한 빠르고 정확한 유연한 도킹 알고리즘입니다. F 1exX 는 먼저 리간드 분자의 핵심 부분을 선택하여 수용체의 활성 부위에 연결한 다음 트리 검색을 통해 나머지 조각을 연결합니다. F 1exX 의 평가 함수는 향상된 Bh 를 사용합니까? 자유 에너지 함수를 결합하다. F 1exX 의 도킹 알고리즘은 단계별 구축 전략을 기반으로 하며 다음 세 단계로 나뉩니다. 첫 번째 단계는 리간드의 연결 그룹 중 하나를 코어 그룹이라고 합니다. 두 번째 단계는 리간드의 다른 부분에 관계없이 핵심 그룹을 활성 부위에 놓는 것입니다. 마지막 단계를 구성이라고 하며 배치된 코어 그룹에 다른 그룹을 점진적으로 추가하여 완전한 리간드 분자를 만듭니다. F 1exX 가 일반적인 약물 분자를 도킹하는 데 약 3 분이 소요됩니다. 즉, 중간 크기의 3D 데이터베이스를 검색하는 데 사용할 수 있습니다. 또한 경험과 자유 에너지 함수를 함께 사용하여 평가하므로 상호 작용을 평가 함수로 사용하는 분자 도킹 방법보다 결과가 더 좋을 수 있습니다. 따라서 F 1exX 는 최근 몇 년 동안 급속히 발전해 온 매우 유망한 약물 설계 방법입니다.
3. 신약 설계
데이터베이스 검색 기술은 약물 설계에 널리 사용됩니다. 이런 방법으로 발견된 대부분의 화합물은 직접 구매할 수 있다. 일부 화합물은 직접 구매할 수 없지만 합성 경로가 성숙되어 특허나 문헌에서 찾을 수 있어 선도 화합물의 발견을 크게 가속화한다. 그러나 데이터베이스 검색을 통해 얻은 화합물은 일반적으로 새로운 구조가 아니라 알려진 화합물이다. 최근 몇 년 동안 사람들은 신약의 설계에 점점 더 많은 관심을 기울이고 있다. 수용체 활성 부위의 모양과 성질에 따라 컴퓨터는 모양과 성질이 상호 보완적인 새로운 분자를 자동으로 만들어 수용체의 활성 부위를 잘 맞출 수 있어 새로운 선도화합물이 될 것으로 예상된다. 일반적으로 몇 가지 새로운 아이디어와 구조 유형을 제시할 수 있지만, 설계된 화합물은 합성이 필요하며, 때로는 완전히 합성되기도 합니다. 새로운 약물 설계 방법은 출현한 지 얼마 되지 않았지만 발전이 매우 빠르다. 현재 북경대학교 개발 LUDI, Leapfrog, GROW, SPROU, LigBuilder 등을 포함한 유틸리티 소프트웨어 그룹이 개발되었으며, 이 중 LUDI 가 가장 많이 사용되고 있습니다.
루디는 Bh 가 창립한 거야? M 은 새로운 약물 설계를 위한 강력한 도구이며 제약 회사와 과학 연구 기관에서 널리 사용되고 있습니다. 단백질의 3 차원 구조를 바탕으로 화합물 조각이 자동으로 자라는 방법을 통해 후보 약물 선도화합물을 생성하는 것이 특징이다. 사용자가 결정한 단백질 수용체 결합 부위의 기하학적 및 물리적 화학적 특징 (수소 결합 능력 및 소수성 작용 부위) 에 따라 기존 데이터베이스의 화합물을 선별하고 이를 바탕으로 다른 화합물을 자동으로 성장 또는 연결함으로써 수많은 후보 선도 화합물을 생성하여 평가 점수에 따라 배열하여 다음 선별에 사용할 수 있습니다. 기단 추가/제거, 관능단 연결 등 알려진 약물 분자를 손질할 수 있다. 수용체의 단백질 구조를 알 수 없을 때, 이 모듈은 몇 가지 알려진 동원화합물의 중첩에 따라 기능단을 결정한 다음, 기능단의 공간 배열과 이화 성질에 따라 단백질 수용체 결합점의 가능한 특징을 추론하고, 이 특징에 따라 신약을 설계할 수 있다. 현재 연구원들은 루디를 이용하여 다른 질병에 대한 수십 가지의 활성 화합물을 설계했다.
참고
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6.Leapfrog. Tripos Associates, 미국 미주리 주 세인트루이스