氨基葡萄糖口服90%被吸收,通过生物屏障迅速弥散到血液,并分布到组织和器官,尤其对关节软骨有亲和性,可弥散到关节软骨基质,到达软骨细胞。口服后4h血药浓度达峰值。服药后1～8h,在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼、肌肉和关节软骨均可测出硫酸氨基葡萄糖浓度依次递增。24h该成分下降。t1/2为18h。硫酸氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子,最终分解为二氧化碳、水和尿素。口服量的10%从尿排泄,11%经粪便排出,其余大部分以二氧化碳形式经呼气道排出[2]。

也有一些研究报道了不同的结果。Barclay[4]认为氨基葡萄糖口服后,经过首过效应与血浆蛋白结合,生物利用度为26%,未结合的氨基葡萄糖部分在关节软骨处浓集。体外试验提示,氨基葡萄糖产生各种作用时,其血药浓度需高于100mmol?L-1。Biggee等[5]在给予18名禁食一夜的骨关节炎患者硫酸氨基葡萄糖1500mg,在一定时间留取血样。空白血样的药物浓度低于015mmol?L-1,试验中最大血药浓度为1115mmol?L-1,远远低于其他研究中取得体外疗效所需要的浓度。由此Biggee等研究者对于氨基葡萄糖的疗效产生了疑问,因为这些疗效是建立在当前体外研究

中高浓度的的生物学理论基础上的。 氨基葡萄糖用于治疗各个部位的骨性关节炎,如膝关节、髋关节、手关节等的骨性关节炎[2]。自硫酸氨基葡萄糖上市以来,国内外对其进行了多项临床研究。

症状改善作用 在1994年,Noack等为评价硫酸氨基葡萄糖的有效性及安全性,进行了一项多中心、随机、安慰剂对照的研究。252例门诊骨关节炎患者依据理奎森氏(Lequesne)指数评定(其放射学分级Ⅰ至Ⅲ级,Lequesnez指数至少为4分,且至少有6个月以上的症状),随机分组,服用硫酸氨基葡萄糖500mg(治疗组)或安慰剂(对照组),每日3次,用药4周。在研究开始时每组的Lequesne指数均为(1016±0145)分。研究结束时治疗组降至(7145±015)分(平均减少312分),安慰剂组为(814±014)分(平均减少212分)(P<0105,S检验)。治疗组与安慰剂组有效率分别为55%(n=120)与38%(n=121)。患者耐受性好,2组未发现明显差异。该研究显示,硫酸氨基葡萄糖为一种安全、有效的治疗骨关节炎的慢作用药物。Bruyere等研究了长期使用硫酸氨基葡萄糖对于患有膝关节炎的绝经后妇女症状及进行性结构变化的影响。414名妇女进入一项为期3年研究。3年后,服用硫酸氨基葡萄糖妇女的关节腔没有显示狭窄,而服用安慰剂组患者的关节腔变窄了0133mm。此项研究着重说明了易患膝关节炎的绝经后妇女,药物干预改变了疾病的进程。

在涉及硫酸氨基葡萄糖的随机双盲对照研究中,有4项为硫酸氨基葡萄糖与布洛芬对比治疗OA的试验。其中3项的结果是硫酸氨基葡萄糖优于布洛芬[7210],另一项为2种药物之间无显著性差异[11]。以上4份报告都显示氨基葡萄糖的不良反应明显要少于布洛芬。其中Qiu等[9]研究了硫酸氨基葡萄糖和布洛芬治疗中国膝关节炎患者的效果及安全性。178名患者随机分为2组,分别服用硫酸氨基葡萄糖1500mg?d-1与布洛芬1200mg?d-1,用药4周。硫酸氨基葡萄糖组与布洛芬组不良反应发生率分别为6%与16%(P=0102),由于药物因素退出的患者分别为0%与10%(P=010017)。与布洛芬相比,患者对硫酸氨基葡萄糖的耐受性更好。非甾体抗炎药(如布洛芬)在抑制细胞膜的环氧酶发挥止痛作用的同时,也由于其选择性低产生了诸多不良反应,而硫酸氨基葡萄糖抑制关节炎的机制却与之不同。有些研究者认为,硫酸氨基葡萄糖与非甾体抗炎药(nonster2oidalanti2inflammatorydrugs,NSAIDs)相比,具有相似的改善关节炎症状的作用,但耐受性更好。这种特点似乎更适合关节炎患者的长期治疗。Clegg等为研究氨基葡萄糖与硫酸软骨素对治疗膝关节炎引起的疼痛的疗效及安全性,进行了多中心、双盲、安慰剂及塞来昔布作对照的氨苄葡萄糖/软骨素关节炎干预试验(glucosamine/chondroitinarthritisinterventiontrial,GAIT)。将1583名有症状的膝关节炎患者随机分组,分别给予氨基葡萄糖1500mg?d,硫酸软骨素1200mg?d,同时服用氨基葡萄糖及硫酸软骨素、塞来昔布200mg?d-1或安慰剂,用药24周。患者的平均年龄为59岁,其中64%为女性。根据膝关节炎引起的疼痛的程度再分为中度(n=1229)及重度2个亚组(n=354)。研究结果显示,氨基葡萄糖与硫酸软骨素单用或联用不能有效地减轻重度亚组膝关节炎患者的疼痛,它们可能对中度亚组人群膝关节炎引起的疼痛有效。虽然上述诸多研究显示氨基葡萄糖在治疗骨关节炎中是有效的,但也有几个试验却显示氨基葡萄糖与对照组相比效果不明显的结果[13215]。这些结果是否与药品的厂商品牌有关,尚待考察。Mcalindon等[13]进行了为期12周的双盲、随机、安慰剂研究,包括了205例45岁及以上的膝关节炎患者。患者随机分为氨基葡萄糖组(服用1500mg?d-1)及安慰剂(1500mg?d-1)主要结果根据西安大略及麦克马斯特大学骨关节炎指标 (thepainsubscaleoftheWesternOntarioandMceMasterUniversitiesOsteoarthritisIndex,WOMAC)WOMAC评分。其他结果包括机体功能及僵硬程度、调查问卷、止痛剂使用情况。研究结果显示,在改善膝关节炎症状方面氨基葡萄糖不比安慰剂更有效。在荟萃分析研究中,Towheed等[16]收集MEDLINE,PRE2MEDLINE,EMBASE,AMED,ACPJournalClub,DARE,CDSR,CCTR等数据库中随机临床试验中有关氨基葡萄糖的20项研究,分析了2570位OA患者的临床资料。荟莘(Meta)分析结果显示,在WOMAC疼痛评分、僵硬程度及功能方面,研究涉及的几种氨基葡萄糖的制剂并未显示出优于安慰剂的效果。氨基葡萄糖制剂除了硫酸盐外,还有盐酸氨基葡萄糖。Houpt等观察了盐酸氨基葡萄糖对膝关节炎病人疼痛及功能障碍的疗效。发现治疗8周后,WOMAC疼痛指数与治疗前及安慰剂组比较无明显差异,并且盐酸氨基葡萄糖组49%病人觉治疗后有改善,而安慰剂组则为40%(P=0158)。邱贵兴等采用多中心、随机、阳性药平行对照临床研究方法,评价盐酸/硫酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的疗效和安全性。将142例膝骨关节炎患者随机分为2组,试验组和对照组各为71例,分别给予盐酸氨基葡萄糖480mg?次和硫酸氨基葡萄糖500mg?次,每日3次服药,***治疗4周,停药后继续观察2周。采用Lequesne指数作为疗效评分标准,观察服药前后的膝关节症状变化包括休息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵和行走能力的改善程度,纪录不良反应及实验室生化指标等。治疗4周后,试验组和对照组的Lequesne指数总评分与基础值相比分别下降至(314±119)(P<0105)和(314±118)(P<0105),症状改善率分别为91143%(64/70)和90100%(63/70),两组间差异无统计学意义(P>0105);停药2周后,两组皆维持原有的治疗效果,症状改善率分别为92142%(61/66)和91118%(62/68),组间差异无统计学意义(P>0105)。研究者认为盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效与硫酸氨基葡萄糖相似。

结构改善作用 2001年,通过随机双盲安慰剂对照临床试验,Reginster等[19]研究硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响。212例膝部骨关节炎患者随机分组,每天服用1500mg硫酸氨基葡萄糖或安慰剂,用药3年。在治疗前和治疗后1年和3年拍摄每一侧膝部充分伸展负重时前后位X线照片,应用数字图像分析的方法,测定胫、股骨关节中间腔的平均宽度。最小关节腔宽度即为关节腔的最窄处,用放大镜观察。症状评分按照WOMAC进行。研究结果显示,经X线片证实的进行性关节间隙平均变窄程度,在安慰剂组为0131mm,而在硫酸氨基葡萄糖组(1500mg?d-1)无明显改变,仅为0106mm,两组有显著性差异。口服安慰剂的患者,其症状比应用硫酸氨基葡萄糖治疗者稍有加重。治疗组和安慰剂组在安全性及早期退出试验的原因方面无明显差异。因此认为,硫酸氨基葡糖的长期治疗可阻止膝OA的发展。但也有人对这种X线观测方法有异议,认为有可能夸大治疗成果[20]。 就临床研究中患者的药品不良反应报告数量方面比较,?4151?ChinPharmJ,2007October,Vol142No119

中国药学杂志2007年10月第42卷第19期

氨基葡萄糖与安慰剂相似,都是安全的[12213]。消化系统少见轻微而短暂的胃肠道症状,如恶心、便秘、腹胀和腹泻。中枢神经系统可见头痛和失眠,偶见轻度嗜睡。另有幻觉、记忆丧失,颤抖、偏头痛报道。心血管系统可出现心悸、外周性水肿和心动过速。部分病人可能出现过敏反应,包括皮疹(麻疹样皮疹)、皮肤瘙痒和皮肤红斑。有胸部疼痛、喉咙紧张感报道。夜间出汗增多。在患有OA的中国患者中,邱贵兴等[18]报道盐酸氨基葡萄糖组和硫酸氨基葡萄糖组的不良反应发生率分别为4112%(3/71)和7110%(5/71),主要表现为轻中度胃部不适和便秘。另有盐酸氨基葡萄糖引起肝损伤的文献报道[21]。对有壳水生动物(如螺类、贝壳类和虾蟹等)提取的甲壳素过敏者,氨基葡萄糖类药物禁服。氨基葡萄糖对哺乳期及儿童的影响尚不清楚,故哺乳期妇女不宜服用。与布洛芬或吡罗昔康组相比,氨基葡萄糖耐受性好。虽然氨基葡萄糖组与布洛芬组都报道了瘙痒、皮肤反应、面红及疲乏的病例,但前者患肠道紊乱的发生率明显少于后者。因此,氨基葡萄糖组退出临床研究的人数也低于布洛芬组或吡罗昔康组[8,11,22]。动物口服氨基葡萄糖的LD50大约为8000mg?kg-1,12个月长期口服2700mg?kg-1未见不良反应。在体外试验中,改变葡萄糖的代谢需要给动物服用大剂量氨基葡萄糖,使其达到较高的浓度。体外试验显示,影响葡萄糖代谢的浓度已超过人体口服氨基葡萄糖制剂后组织浓度的100～200倍。3063位试验者临床试验数据的研究显示,口服氨基葡萄糖66周后,试验者的血药浓度下降的极慢。氨基葡萄糖所引起的不良反应显著低于安慰剂或非甾体抗炎药。因此此项研究的结论是氨基葡萄糖的用法及剂量是安全的,不会影响葡萄糖的代谢[23]。Scroggie[24]研究了盐酸氨基葡萄糖对于2型糖尿病患者血糖的影响。门诊患者随机分为2组,一组给予盐酸氨基葡萄糖(1500mg?d-1)及硫酸软骨素(1200mg?d-1)治疗,另一组给予安慰剂。用药90d后监测血红蛋白A1c(HbA1c)水平。结果显示,盐酸氨基葡萄糖不会显著影响2型糖尿病患者的葡萄糖代谢。没有患者因服用盐酸氨基葡萄糖而需改变原有糖尿病治疗方案。除盐酸氨基葡萄糖组有4人退出试验(退出原因分别为心肌梗死、充血性心力衰竭、心房颤动、过度排气)外,没有接到其他不良反应报告。瑞典药品不良反应数据库收集了2001年至2006年2月怀疑与氨基葡萄糖产品有关的86份不良反应报告[25]。这些药品涉及了在瑞典上市的10种氨基葡萄糖产品。以前未知的不良反应包括:血管性水肿(2例),荨麻疹(1例),结肠炎(2例),胃/十二指肠溃疡(3例),浮肿/下肢浮肿(3例),头晕(4例),关节痛(2例),支气管哮喘/支气管哮喘加重(3例),糖尿病加重(2例),胆固醇升高(2例)。澳大利亚药物不良反应顾问委员会 (TheAdverseDrugReactionAd2visoryCommittee,ADRAC)已收到51份关于氨基葡萄糖的皮肤反应的报告[26],包括皮疹、瘙痒、荨麻疹及血管性水肿。根据ADRAC的要求,澳大利亚的氨基葡萄糖产品标签应注明产品是否来源于海产品。ADRAC警告对于贝壳类动物过敏的患者服用来源于海产品的氨基葡萄糖时应格外警惕皮肤过敏反应。丹麦药品经销处向欧洲各药品管理机构发出紧急警告,报告了3例用氨基葡萄糖产品后血胆固醇水平升高的病例。丹麦药品数据库已有67例氨基葡萄糖不良反应报告。大多数为说明书上已有记载。说明书上未叙述的不良反应有:增加INR(3例)、视觉障碍(3例)、周围性水肿(3例)、呼吸困难(2例)、肺栓塞(1例)、中风发作(1例)、心肌梗死(1例)及胆固醇升高(1例)。 有关氨基葡萄糖与其他药物的相互作用的资料和报道尚不多。氨基葡萄糖可增加四环素类药物在胃肠道的吸收,减少口服青霉素或氯霉素的吸收。同时服用非甾体类抗炎药的患者可能需要降低本品的服用剂量,或降低非甾体类抗炎药的服用剂量。氨基葡萄糖与利尿剂可能存在相互作用,两药同时服用时可能需增加利尿剂的服用剂量。也可减弱降糖药物的作用。其可能的机制是本品可抑制胰岛素的分泌。另外由于氨基葡萄糖可使葡萄糖调节的应激蛋白导致拓扑异构酶的表达降低,因此可减弱阿霉素、依托泊苷及替尼泊苷的作用[27]。瑞典药品不良反应数据库收到了3例氨基葡萄糖与华法令合用造成华法令作用增强的报告[25]。

虽然氨基葡萄糖的各种产品已被广泛用于OA患者,在一些临床研究中亦显示出有益于改善症状的作用,但根目研究现状,仍然需要更多的长期临床试验来评价氨基葡萄糖的临床疗效及安全性。